STM丨深度学习“智造”免疫调节肽：激活MST1，双管齐下稳定扩增调节性T细胞

免疫治疗的时代：如何驯服不稳定的 “ 和平卫士 ” ？

调节性 T 细胞（ Treg ）是机体维持免疫耐受、防止自身免疫反应的核心 “ 和平卫士 ” 。然而，在中重度牙周炎、慢性肠炎、移植物抗宿主病（GvHD）等病理状态下， Treg 面临着两大困境： 数量不足 与 功能不稳定 。尤其是在炎症微环境下， Treg 的核心转录因子 FOXP3 极易降解，导致 Treg“ 叛变 ” 为致病性效应 T 细胞，反而加剧病情。当前的主流策略，如低剂量 IL-2 疗法，虽能扩增 Treg 数量，却存在 三大瓶颈 ： 1 ） 特异性有限 ，可能同时激活效应 T 细胞和 NK 细胞； 2 ） 免疫原性风险 ，大分子蛋白易诱发抗药抗体； 3 ） 无法解决稳定性问题 ，在炎症微环境中扩增的 Treg 依然可能 “ 变节 ” 。因此，领域内迫切需要一种既能精准扩增 Treg ，又能确保其在恶劣炎症环境中 “ 军心稳固 ” 的新一代疗法。

近日，来自同济大学团队联合上海交通大学医学院的研究团队在 Science Translational Medicine 上发表的研究， 题为：

A peptide immunomodulator activates MST1 to expand and stabilize murine and human regulatory T cells for immune tolerance

深度学习的 “ 神来之笔 ” ：一种双重功能的六肽

该研究利用深度学习模型，从Treg富集蛋白的内在无序区（IDR）中成功筛选并优化出一种六肽分子—— DLST-6P 。这个小分子 肽 展现出令人惊喜的 双重功能 ：（ 1 ） 扩增 “ 兵力 ” ：显著增强 Treg 对 IL-2 信号的敏感性，放大 IL-2R-STAT5 信号，促进 Treg 特异性增殖。（ 2 ） 稳定 “ 军心 ” ：保护 FOXP3 蛋白在炎症环境下不被降解，确保了 Treg 的功能稳定性。

机制上的 “ 一箭双雕 ” ：激活 MST1 的双室调控

这项研究的巧妙之处在于揭示了 DLST-6P 背后精妙的分子机制。通过无偏倚的蛋白质谱筛选，研究团队锁定其直接靶点为 MST1 激酶 ——Hippo 通路的核心激酶，近年来被发现在 Treg 中发挥关键调控作用。 DLST-6P 通过结合 MST1 的 N 端激酶结构域（关键残基 S109 和 K301 ），促进其同源二聚化和自磷酸化。激活后的 MST1 在细胞的 两个关键 “ 区域 ” 同时发挥作用：（ 1 ） 细胞质 “ 区域 ” ：放大 IL-2 信号。 活化的 MST1 与负调控因子 SOCS1 结合，将其从 JAK3 上 “ 隔离 ” 开来。这解除了 SOCS1 对 IL-2 信号通路的抑制，使得 Treg 对 IL-2 的响应大幅提升。（ 2 ） 细胞核 “ 区域 ” ：稳定 FOXP3 。 活化的 MST1 进入细胞核，在 Ser390 位点 （而非经典的 Ser418 位点）磷酸化 FOXP3 。这一磷酸 化事件 招募来组蛋白乙酰转移酶 TIP60 ，三者形成稳定的 MST1-FOXP3-TIP60 复合物 。 TIP60 介 导的乙酰化修饰如同给 FOXP3 加上了 “ 保护罩 ” ，阻止其被蛋白酶体降解。

这一发现不仅揭示了一个全新的FOXP3调控位点，更重要的是，它展示了药理学激活可以“重定向”MST1的信号输出——使其从经典的TCR驱动的转录激活模式，转向以稳定Treg谱系为主导的新模式。

临床转化的战略价值：从 “ 替代 ” 走向 “ 协同 ”

如果说 CAR-Treg 和 TCR-Treg 代表了抗原特异性免疫耐受的 “ 精确制导导弹 ” ，过继转移多克隆 Treg 代表了 “ 细胞大军 ” 补充，那么 DLST-6P 则代表了一种更简便、更可控的 “ 体内功能重塑 ” 策略 。

研究团队在结肠炎、牙周炎以及最具转化意义的人源化 GvHD 模型中验证了其潜力。结果显示：（ 1 ） 单药有效 ： DLST-6P 单 药显著 减轻肠炎疾病严重程度，减少牙周炎骨吸收，提高 GvHD 小鼠存活率。（ 2 ） 联用协同 ：在所有模型 中， DLST-6P 与低剂量 IL-2 联用均展现出强大的协同效应 。这一 “IL-2 节约策略 ” 具有极高的临床转化价值：它意味着我们可以用更低剂量、更安全的 IL-2 ，达到甚至超过高剂量 IL-2 的疗效，同时借助 DLST-6P 确保扩增出来的 Treg 在炎症中 “ 永不叛变 ” 。与正在临床推进的抗原特异性耐受疗法和致耐受性树突状细胞疗法相比， DLST-6P 作为一种化学合成的小肽，具有 免疫原性低、生产成本低、给药方式简便（系统性给药） 的独特优势。

展望与总结

综上所述，这项研究不仅发现了一个极具潜力的候选药物，更重要的是，它提出了一种新的治疗哲学： 不仅可以 “ 增加 ” 抑制性细胞的数量，更可以 “ 重塑 ” 其功能状态 。DLST-6P作为MST1激酶的首个特异性激活剂，为自身免疫病和炎症性疾病的治疗开辟了一条兼具创新性与可行性的新路径。未来研究若能探索利用小分子肽在体内为工程化 Treg 提供 “ 稳定性加持 ” ，或将开创细胞治疗与化学药物协同的新范式。

该论文的通讯作者为同济大学附属口腔医院孙瑶教授、上海交通大学医学院刘智多教授和张健教授。第一作者为同济大学附属口腔医院博士研究生王钰。

本研究入选当期 Science Translational Medicine 封面文章

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adz0672

制版人： 十一

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