浙江
近年来，以mRNA药物为代表的新型疗法迅速崛起，脂质纳米颗粒（LNP）作为其核心递送系统，已在新冠疫苗中展现出临床价值。然而，LNP的关键组分——可电离脂质的设计长期受限于历史数据匮乏和传统试错法效率低下。仅有少数脂质获得临床批准，极大制约了RNA疗法的进一步拓展。面对广阔而未知的化学空间，如何快速、精准地发现和优化新型脂质结构，已成为当前核酸药物研发领域亟待突破的关键瓶颈。
2026年2月25日，多伦多大学及维多利亚人工智能研究院（Vector Institute）的研究团队在《Cell》杂志上发表了一项题为“LUMI-lab: A foundation model-driven autonomous platform enabling discovery of ionizable lipid designs for mRNA delivery”的研究成果。该研究由通讯作者王博教授和李博文教授领衔，联合Yue Xu、Haotian Cui等学者，成功开发了名为LUMI-lab的自主实验平台，为高效探索可电离脂质设计开辟了新路径。
LUMI-lab的核心在于将基于Transformer架构的大规模分子基础模型“LUMI-model”与全自动机器人实验系统深度融合。该模型首先在超过2800万个分子结构上进行无监督预训练，随后通过脂质分子数据集进行持续预训练，掌握了普适的化学空间表征。在主动学习框架下，每轮实验中，模型会根据预测效能和不确定性提出候选脂质，随后由自动化平台完成合成、LNP配制及体外细胞转染效率评估。实验数据实时反馈回模型进行微调，形成设计-合成-测试-分析的闭环。通过十轮迭代，LUMI-lab自主合成并测试了超过1700种可电离脂质，候选脂质的mRNA递送效能在迭代过程中显著提升。
在对实验结果进行深入分析后，研究团队惊奇地发现，平台自主识别出一个此前未被文献报道的结构特征——溴化脂质尾。在所有测试中，溴化脂质始终表现出优于非溴化类似物的mRNA递送效率。进一步的结构分析显示，即便在与高效的胺类头部基团组合中，含有溴原子的脂质尾依然显著提升了LNP的递送性能。这表明LUMI-lab不仅能够筛选出高效分子，更能从海量数据中提炼出潜在的构效关系规则，展现了AI驱动平台超越人类经验的“化学直觉”。
为验证LUMI-lab的发现，研究团队挑选了六种性能最优的脂质（全部含有溴化尾）进行体内实验。这些脂质配制的LNP在粒径、分散性和包封率上均表现稳定。通过气管内给药至小鼠肺部，所有六种LNP均实现了高效的荧光素酶mRNA表达，其中以LUMI-6脂质表现最为突出，其递送效率显著超越临床已批准的SM-102脂质。这证明了LUMI-lab筛选出的候选脂质在复杂生理环境中同样具备卓越的递送潜力。
基于LUMI-6脂质的优异性能，研究团队进一步探索其在基因编辑领域的应用。通过将封装有CRISPR-Cas9 mRNA及sgRNA的LUMI-6 LNP经气管内递送至小鼠肺部，成功实现了对肺上皮细胞的高效基因编辑，编辑效率高达20.3%。这是迄今为止报道的吸入式LNP介导的CRISPR-Cas9递送在体内取得的最高编辑效率。该结果表明，LUMI-6不仅适用于瞬时mRNA表达，更有潜力成为治疗肺部遗传性疾病的有力工具。
为了阐明溴化修饰的机制，研究团队将LUMI-6与其去溴化衍生物LUMI-6D进行对比。实验结果显示，LUMI-6 LNP在细胞中的递送效率远高于LUMI-6D，且其细胞毒性更低。荧光成像进一步揭示，LUMI-6能更有效地促进mRNA从内涵体中逃逸，避免其被溶酶体降解，这解释了其高效递送的分子机制。此外，对LUMI-6进行28天重复给药的毒性评估显示，其引起的免疫反应轻微，未观察到显著的组织病理学变化，补体激活和溶血风险均较低，初步证实了其良好的体内安全性。
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