中南大学李吉团队最新Cell：OXGR1成为玫瑰痤疮红斑治疗新靶点

玫瑰痤疮是一种常见的慢性炎症性皮肤病，以面部红斑、毛细血管扩张和炎症反应为主要特征，严重影响患者生活质量。目前临床治疗红斑主要依靠溴莫尼定等血管收缩剂，但存在疗效短暂、停药后反跳性红斑以及接触性皮炎等副作用。血管异常扩张是玫瑰痤疮红斑的核心病理机制，但调控血管收缩的分子机制尚不明确。近年来，代谢物在血管功能调控中的作用日益受到关注，探索代谢物如何影响皮肤血管功能可能为玫瑰痤疮治疗提供新思路。

2026年3月6日，中南大学湘雅医院李吉教授、邓智利研究员及山东大学高等医学研究院孙金鹏教授、郭璐璐教授作为共同通讯作者在《Cell》期刊发表了题为《Metabolite-gated vascular contractility switch: OXGR1 activation mechanism enables agonist therapy for rosacea erythema》的研究论文。该研究通过临床代谢组学分析结合功能验证，发现三羧酸循环中间代谢物α-酮戊二酸（α-KG）可作为内源性血管收缩调节剂，通过激活血管平滑肌细胞上的OXGR1受体，启动Gq信号通路，促进肌球蛋白轻链9磷酸化，从而增强血管收缩能力，改善玫瑰痤疮红斑症状。

研究人员首先通过免疫组化染色发现，OXGR1特异性表达在皮肤血管平滑肌细胞上，而非血管内皮细胞。利用血管平滑肌细胞特异性Oxgr1基因敲除小鼠模型，发现外源性α-KG治疗能显著改善LL37诱导的玫瑰痤疮样小鼠模型的红斑、血管扩张和炎症浸润，但这种保护效应在Oxgr1敲除小鼠中完全消失。进一步机制研究表明，α-KG通过OXGR1激活Gq蛋白，进而上调MLCK表达并促进MYL9磷酸化，增强血管平滑肌细胞收缩功能。Gq抑制剂处理或血管平滑肌细胞特异性Gq敲除均可阻断α-KG的治疗效果。

通过冷冻电镜技术，研究人员解析了OXGR1在无配体状态、结合α-KG、结合衣康酸以及结合合成激动剂A-1四种状态下的高分辨率结构。结构分析显示，OXGR1具有独特的双口袋配体识别模式，其中α-KG和衣康酸结合在由TM3-7和ECL2构成的酸性口袋中。α-KG通过与R110、H114、R288等残基形成电荷相互作用，以及与L186主链胺形成氢键，实现对受体的激活。

基于结构信息，研究人员通过虚拟筛选获得了高选择性OXGR1激动剂A-1。功能实验显示，A-1激活OXGR1的效能比α-KG提高约60倍，且对同家族受体GPR91无明显激活作用。结构分析表明，A-1的二氢噻吩环与F113形成的π-π堆积作用是其高效力和高选择性的关键。在玫瑰痤疮小鼠模型中，A-1局部应用能显著改善红斑和血管扩张，疗效与临床一线药物溴莫尼定相当。值得注意的是，停药后溴莫尼定组出现明显的反跳性红斑加重，而A-1和α-KG组则维持稳定疗效，显示出更好的安全性。

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