免疫抑制剂“误伤”肝血管？类器官模型揭秘双阶段损伤机制，干细胞技术破解移植用药谜题

（来源：生物谷）

转自：生物谷

在器官移植领域，免疫抑制剂是守护新器官存活的 “关键防线”，但部分药物也可能暗藏风险——抗胸腺细胞球蛋白（ATG）作为广泛使用的免疫抑制剂，虽能强效预防排斥反应，却可能导致肝血管损伤、血栓甚至肝功能衰竭，其具体损伤机制长期以来困扰着临床医生。

近日，日本东京科学大学、大阪大学等机构的研究团队在《Cell Reports Medicine》发表的研究，借助人类诱导多能干细胞（iPSC）培育的 “血管化肝脏类器官”，首次揭开了 ATG 损伤肝血管的双阶段机制，为优化移植后用药安全提供了全新突破口。

器官移植是终末期肝病患者的救命选择，全球每年完成数万例肝移植手术，术后免疫抑制治疗直接决定移植器官的存活。ATG 因强大的免疫抑制效果，常被用于治疗和预防移植排斥反应及移植物抗宿主病。但临床数据显示，10%-30% 的患者使用 ATG 后会出现不同程度的肝损伤，其中肝血窦相关的血管损伤尤为凶险，可能导致移植肝功能丧失甚至患者死亡。由于缺乏能模拟人类肝血管系统的精准模型，以往动物实验难以复刻人体特异性副作用，这一临床难题的机制研究长期停滞，制约了更安全用药方案的开发。

这项研究的核心突破，是构建了革命性的 “人源化研究平台”：研究人员利用人类 iPSC 分化出肝血窦内皮细胞、肝细胞等关键细胞，通过倒置多层气液界面 3D 培养技术，培育出带有完整微血管网络的 “血管化肝脏类器官（HLBO）”——这些迷你肝脏不仅结构与人类肝组织高度相似，还能表达肝血窦特异性标志物 LYVE1 和 CD32B。随后，研究团队将类器官移植到免疫缺陷小鼠的颅窗下，结合高分辨率活体成像技术，实现了对人类肝血管动态变化的实时观察，这在以往研究中是无法实现的。

移植于小鼠颅窗内的人肝脏类器官中的肝血窦样微血管结构

借助这一平台，研究人员清晰捕捉到 ATG 损伤肝血管的两个关键阶段，形成 “急性血栓 + 延迟炎症” 的双重打击：第一阶段是补体激活引发的急性血栓形成——ATG 与人类肝血窦内皮细胞表面的 CD32B 等靶点结合后，在数小时内激活补体系统，导致补体蛋白 C3、C4 在内皮表面沉积，进而触发血小板聚集，在肝血窦内形成血栓。

这一过程具有严格的人类特异性，在小鼠血管中并未观察到，这也解释了为何以往动物模型无法模拟这一副作用。第二阶段是 TGF-β 通路驱动的延迟炎症反应——用药 24 小时后，ATG 会激活肝血窦内皮细胞中的 TGF-β 信号通路，上调 CCL2、CXCL1 等促炎趋化因子和促血栓介质的表达，募集中性粒细胞到损伤部位。这些中性粒细胞会在血管腔内脱颗粒，释放弹性蛋白酶等物质，进一步破坏血管内皮完整性，最终导致血流紊乱、血管渗漏和微血管病变。

为验证模型发现的临床相关性，研究团队分析了接受 ATG 治疗后出现肝窦阻塞综合征（SOS）的患者肝组织样本。结果证实，患者肝组织的 3 区（小叶中心区）同样存在补体 C4d 沉积、富含血小板的血栓，以及中性粒细胞激活的痕迹，与类器官模型中的发现高度吻合。此外，对 80 名接受造血干细胞移植患者的队列分析也显示，使用 ATG 的患者 SOS 发生率（40.0%）远高于使用其他免疫抑制剂的患者（7.02%），进一步印证了 ATG 与肝血管损伤的关联。

更重要的是，研究还发现了潜在的干预靶点：使用补体耗竭剂眼镜蛇毒因子（CVF）可减少 C3 沉积和血栓形成；而 TGF-β 受体抑制剂 SB431542 能显著减轻血栓和血流中断，虽无法抑制中性粒细胞募集，却能阻断损伤的关键进展。这为开发针对性的防护药物提供了直接线索。

这项研究的价值远超机制解析本身：其构建的 “血管化肝脏类器官+活体成像” 平台，首次实现了在活体环境中实时观察人类肝血管对药物的反应，解决了传统动物模型无法模拟人类特异性血管病变的痛点。这一平台不仅可用于免疫抑制剂的安全性评估，还能为其他可能导致肝血管损伤的药物（如化疗药）提供精准筛选工具，助力早期血管损伤预警和个体化用药方案开发。

值得注意的是，研究还发现肝血窦内皮细胞对 ATG 的敏感性远高于动脉内皮细胞，且小口径血管（直径 < 50μm）的损伤更为显著，这一发现为临床监测重点提供了方向。未来，随着类器官技术的完善，或许能通过患者自身 iPSC 培育个性化类器官，提前预测用药风险，让免疫抑制治疗既有效又安全。

免疫抑制剂在对抗排斥反应的同时，可能 “误伤” 肝血管，而这项研究借助干细胞和类器官技术，精准绘制出损伤的分子图谱。这不仅解答了长期困扰临床的药理谜题，更凸显了人源化疾病模型在转化医学中的核心价值，为器官移植患者带来更安全、更精准的治疗未来。

参考文献：

Shuntaro Kawamura,Yosuke Yoneyama,Norikazu Saiki, et al. Modeling antithymocyte globulin-induced microvasculopathy using human iPSC-derived vascularized liver organoids, Cell Reports Medicine (2025). DOI:10.1016/j.xcrm.2025.102433