AbMole小讲堂丨RMC-9805：新型KRAS G12D抑制剂的机理与科研应用

RMC-9805（Zoldonrasib，AbMole，M55018）是一种KRAS G12D共价抑制剂，能选择性地靶向GTP结合状态的KRAS G12D突变蛋白（KRASG12D(ON)）。RMC-9805（CAS No.：2922732-54-3）在进入细胞后能以非共价结合的形式与细胞内伴侣蛋白亲环素A（Cyclophilin A, CypA），形成二元复合物；随后，该复合物通过共价且不可逆的方式与KRAS G12D(ON)蛋白的第12位天冬氨酸残基（Asp12）结合，形成稳定的三元复合物。该过程阻断了KRAS G12D与下游效应蛋白（如CRAF）的相互作用，能有效抑制RAS/MAPK信号通路，最终诱导携带该突变的细胞发生凋亡。此外，还有研究表明RMC-9805（Zoldonrasib，AbMole，M55018）还能减少KRASG12D肿瘤细胞分泌免疫抑制性细胞因子，同时促进淋巴细胞招募因子的分泌，提示RMC-9805可调节肿瘤免疫抑制微环境[1]。

最新的结果发现RMC-9805（Zoldonrasib）还能调节癌细胞表面蛋白的表达，显著降低免疫检查点分子的水平并提升MHC-I的表达，这有助于肿瘤相关抗原的呈递和毒性T淋巴细胞的激活和浸润、有利于抗肿瘤免疫[1]。RMC-9805在30种KRAS G12D肿瘤模型中实现了60%的客观反应率和77%的增殖控制率[2]。RMC-9805（Zoldonrasib）在AsPC-1（胰腺导管腺癌）细胞中对KRAS G12D的KI值为61.7 nM，显著低于无细胞系统，表明细胞内高表达的CypA显著增强了其抑制活性[3]。RMC-9805在U2OS细胞（骨肉瘤）中，高浓度（5 μM）或者低浓度（0.05 μM）均能在10小时内有效破坏KRAS G12D与下游效应蛋白如CRAF RBD之间的相互作用[3]。

RMC-9805（Zoldonrasib）在动物实验中具有口服活性，可采用灌胃等经口给药方式。Zoldonrasib在小鼠（BALB/c nude mice）中的口服生物利用度为11.3%（100 mg/kg剂量）。单次口服100 mg/kg Zoldonrasib后，肿瘤中KRAS G12D的共价结合率在8小时达到峰值（88%），并在48小时后仍维持在81%。肿瘤DUSP6 mRNA（KRAS G12D下游分子）的表达被抑制超过80%，且持续48小时以上[3]。

图 1. RMC-9805的作用机理图[3]

参考文献及鸣谢

[1] Xie, L.; Xu, C.; Si, H.; et al. Preclinical Characterization and Clinical Activity of RNK08954, a Highly Selective and Orally Bioavailable KRAS G12D Inhibitor. Cancer discovery 2026.

[2] Wang, M.; Song, K.; Jia, H.; et al. How new drug R&D can solve intractable scientific problems and meet clinical needs: insights from analysis of typical use cases. 2026, 5 (1), 1-7.

[3] Weller, C.; Burnett, G. L.; Jiang, L.; et al. A neomorphic protein interface catalyzes covalent inhibition of RAS(G12D) aspartic acid in tumors. Science (New York, N.Y.) 2025, 389 (6758), eads0239.

细胞实验参考

细胞系：U2OS

方法：Cells were incubated for 24 hours, then Nano- Glo Endurazine luciferase substrate was added to each well. Cells were then treated with RMC- 9945 to achieve final concentrations of 5000, 500, and 50 nM.

浓度：5000, 500, and 50 nM

处理时间：10 h

参考文献：Science (New York, N.Y.) 2025, 389 (6758), eads0239

* 上述方法来自公开文献，仅供相同目的实验参考。如实验目的、材料、方法不同，请参考其他文献。

动物实验参考

动物模型：BALB/c nude mice

配制：Not Mentioned

剂量：100 mg/kg

给药处理：Oral administration

参考文献：Science (New York, N.Y.) 2025, 389 (6758), eads0239

* 上述方法来自公开文献，仅供相同目的实验参考。如实验目的、材料、方法不同，请参考其他文献。
体内实验的工作液，建议现用现配，当天使用；如在配制过程中出现沉淀、析出现象，可以通过超声和（或）加热的方式助溶。
切勿一次性将产品全部溶解。
建议制定动物给药及实验方案时，尽量参考已发表的相关实验文献（溶剂种类及配比众多，简单地溶解目的化合物，并不能解决动物给药依从性、体内生物利用度、组织分布等相关问题，未必能保证目的化合物在动物体内充分发挥生物学效用）