新药让肿瘤迅速缩小，有这种耐药突变的肺癌患者迎来新治疗机会

作者：seacat

2-4%的非小细胞肺癌存在PIK3CA突变，常与其他驱动基因共存，并导致治疗耐药。以往的PI3K抑制剂毒性较大，其应用受限，而随着新型高选择性PI3Kα抑制剂伊那利塞在国内获批乳腺癌适应症，PIK3CA突变非小细胞肺癌也有了高效低毒的潜在新药。

近期医学期刊《肺癌》报道了上海的两例难治的PIK3CA突变非小细胞肺癌（1例为鳞癌）患者接受伊那利塞治疗后获得迅速缓解且毒性轻微，为伊那利塞应用于非小细胞肺癌提供了初步证据。

图片来源：包图网

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四通八达的癌症高速公路：

PI3K–AKT–mTOR 通路

在乳腺癌和非小细胞肺癌中， PIK3CA基因发生突变就会导致I型PI3K激活，再激活下游的AKT。这个AKT激活了就麻烦了，它是个四通八达的枢纽，这个枢纽打通了，那么除了刺激细胞增殖的mTORC1激活，其他减少凋亡，促进转移，血管生成的通路如BAD、RHO、FOXO、都会打开。

要堵住PI3K–AKT–mTOR 通路，最好是从起点PI3K入手，其次在关键枢纽AKT上堵住也可以，但再后面去堵mTORC效果就不好说了，因为AKT分出去的通路太多了。

图一 PI3K–AKT–mTOR通路

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PIK3CA突变是非小细胞肺癌重要的耐药突变

一项针对 1144 例非小细胞肺癌患者的大型研究，使用二代测序 (NGS) 研究了肿瘤组织的PIK3CA突变。结果在3.7 % 的患者中发现了PIK3CA突变，鳞状细胞癌 (8.9%) 比腺癌 (2.9%) 更常见。其中E545K突变 (57.1%) 最常见，其次是 H1047R (16.7%) 和 E542K (14.3%) 突变。重要的是，该研究发现，在相当一部分患者 (57.1%) 中，PIK3CA突变与EGFR、BRAF、ALK和KRAS等驱动基因的致癌性改变共存。

由于PIK3CA突变常与其他驱动基因改变共存，且位于这些驱动基因的信号通路下游，因此PIK3CA突变是一种耐药突变。

图二 PI3K–AKT–mTOR通路位于EGFR、MET、ALK等下游，其改变是这些相应靶向治疗耐药的原因之一

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PIK3CA突变多线耐药，伊那利塞迅速起效，脑转、鳞癌均有效

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病例1

为71岁男性肺腺癌，EGFR 20外显子插入突变，伴有PIK3CA H1047R突变， PD-L1 TPS<1%。患者一线治疗为培美曲塞+铂类化疗联合贝伐珠单抗6个月，培美曲塞+贝伐珠单抗维持治疗2个月，培美曲塞+安罗替尼维持治疗1个月，因化疗引起骨髓抑制，同时声音嘶哑。

更换为伏美替尼治疗3个月，右肺病灶增大，胸腔积液增加，更换为舒沃替尼治疗5个月，右侧胸膜病灶增大，胸腔积液增加，出现脑转移。经胸腔穿刺活检，依然为肺腺癌，EGFR 20外显子插入突变，伴有PIK3CA H1047R突变。

患者接受口服伊那利塞（每日6毫克）治疗，声音嘶哑症状两周内迅速缓解，治疗一个月后复查显示包括脑转移和肺部肿瘤均显著缩小，且肺部肿瘤出现空洞。不良反应仅为1级口腔黏膜炎。患者接受伊那利塞已5个月。

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病例2

为54岁女性肺鳞癌，KRAS G12D突变，伴有PIK3CA E545K/ H1047R突变，PD-L1 TPS 20%+。患者一线治疗为脂质体紫杉醇+顺铂+信迪利单抗，1个月后右肺病灶增大，之后接受了2周期白蛋白紫杉醇+奈达铂/顺铂+信迪利单抗治疗，第5个月时因化疗引起骨髓抑制，治疗方案更换为白蛋白紫杉醇+信迪利单抗+安罗替尼，治疗5周期后出现右肩疼痛，检查发现右肺病灶增大。

患者接受口服伊那利塞（每日6毫克）治疗，肩痛症状两周内改善，1个月后复查显示肿瘤显著缩小，并出现空洞。 患者接受伊那利塞已5个月，无明显不良反应。

图三 两例患者治疗时间线

图四 伊那利塞治疗前后肿瘤影像对比

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伊那利塞治疗PIK3CA突变非小细胞肺癌有待更多病例验证

伊那利塞（Inavolisib）是新型高选择性PI3Kα抑制剂，与其他PI3K抑制剂相比具有更高的效力且选择性抑制PI3Kα，而且，伊那利塞还可特异性降解PI3Kα突变体，使PI3K异常表达信号通路无法被激活，从而实现PI3K通路持续抑制。

不过目前伊那利塞的开发公司基因泰克没有伊那利塞用于肺癌的研究计划。伊那利塞治疗PIK3CA突变非小细胞肺癌效果如何，只能从真实世界中收集病例进行分析。

上海的病例报道显示不论原发驱动基因，不论是鳞癌还是腺癌，伊那利塞在PIK3CA突变型非小细胞肺癌中均有明显的全身和颅内疗效，期待有更多病例验证伊那利塞在PIK3CA突变型非小细胞肺癌中的疗效。

参考文献

1、 Jiang, Lin; Zhang, Jingbo; Xu, Yan; Xu, Heng; Wang, Mengzhao. Treating non-small cell lung cancer by targeting the PI3K signaling pathway.

DOI: 10.1097/CM9.0000000000002195

2、Cheng, Lei et al. Inavolisib for PIK3CA-mutant non-small cell lung cancer: A case report. Lung Cancer, Volume 212, 108890

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