Nature：华人团队团队开发出细胞内的“生命年轮”，利用AI设计蛋白记录并解读单个细胞历史，精度达小时级

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

细胞会不断改变其分子状态以响应内部和外部的刺激。在组织中以时空精度绘制细胞活动,对于理解器官生理学、病理学和再生过程至关重要。然而，当前的细胞传感方式主要依赖于要么获取静态快照的终点分析，要么监测少量细胞的实时传感。

2026 年 3 月 3 日，约翰·霍普金斯大学林鼎昌团队联合诺奖得主David Baker教授，在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：Genetically encoded assembly recorder temporally resolves cellular history 的研究论文。

该研究开发了一个细胞内记录平台——GEMINI（GranularlyExpandingMemory forIntracellularNarrativeIntegration，细胞内叙事整合的颗粒扩展记忆）。该平台利用计算设计的蛋白质组装体作为细胞内记忆装置，能够以小时级精度记录单个细胞的活动历史，为理解疾病发生、器官再生等生命过程提供了前所未有的新工具。

GEMINI 可在活细胞内以可预测的方式生长，将细胞事件捕获为类似树木年轮的荧光模式，从而实现基于成像的追溯性读取，对细胞活动历史的绝对时间信息可达到小时级的精度。GEMINI 能有效绘制 NFκB 介导的差异性转录变化图谱，解析快至 15 分钟的动力学过程，并提供可量化的信号幅度。在异种移植模型中，GEMINI 记录了炎症诱导的组织内信号传导动态，揭示了与血管密度相关的空间异质性。当在小鼠大脑中表达时，GEMINI 对神经元功能影响极小，并能解析神经元的转录变化和活动模式。

总体而言，GEMINI 为培养体系和完整组织中生理及病理过程背后的细胞动力学研究，提供了一种稳健且可推广的时空图谱绘制方法。

细胞记录：生物学研究的“圣杯”

要理解细胞在复杂组织中的活动，就像试图通过几张静态照片还原一部电影的情节。传统方法要么只能观察大量细胞的“集体快照”，要么只能实时监测少数细胞，但都无法同时获得时间、空间和单细胞分辨率的完整信息。

更棘手的是，现有记录技术存在诸多限制：核酸编辑效率低、读取需要破坏细胞结构、线性组装体会干扰细胞膜和细胞分裂过程等。

GEMINI的诞生，正是为了解决这些长期困扰生物学家的难题。这个全称为“GranularlyExpandingMemory forIntracellularNarrativeIntegration”（细胞内叙事整合的颗粒扩展记忆）的平台，巧妙地将计算设计的蛋白质组装体转化为细胞内记忆设备。

GEMINI：蛋白质“积木”搭建记忆颗粒

GEMINI的核心是一个精心设计的蛋白质组装体，它由三种关键组件构成——

• 支架亚基：负责稳定生长，搭建颗粒骨架，确保稳定可预测的组装；

• 报告亚基：充当感应器，将细胞事件转化为可记录的荧光信号，当细胞发生特定事件（例如激活某个信号通路）时，这类亚基产量大增，并入生长的颗粒，形成一圈独特的“标记层”。

• 时间戳亚基：由研究人员在特定时间点主动提供，像“时间戳”一样打入颗粒，为整个颗粒的生长过程提供时间刻度。

这个系统的工作原理令人惊叹：在活细胞内，这些蛋白质亚基像积木一样有序组装，形成颗粒状的记忆结构。随着时间推移，GEMINI 颗粒一层层生长，将细胞经历的事件序列和信号强度，像树木年轮一样，以不同荧光颜色的同心圆环形式，永久记录下来。只需在显微镜下观察这个颗粒，就能“读取”细胞的活动历史。

与以往的线性记录器不同，GEMINI 的颗粒状、各向同性生长特性带来了革命性优势：它从一维拓展至三维，且比细胞在所有维度上都小，极大减少了对细胞的机械干扰；无论方向如何，都能准确读取信号，为大规模自动化分析铺平道路。

GEMINI 的概念与特征

突破性设计：从计算到实验的完美结合

自然界中适合作为细胞内记录支架的蛋白质组装体极为有限。研究团队另辟蹊径，结合计算设计和多级筛选，创造了全新的细胞内蛋白质组装体变体。他们首先采用分层组装策略，将具有适当对称性的双组分蛋白质笼对接成三维晶格。通过引入 Rosetta 预测的突变，扩大了候选库的多样性。

在体外筛选后，研究团队在人胚胎肾细胞中表达这些变体。令人兴奋的是，所有变体都显示出清晰的细胞内沉淀物，证明了设计和筛选策略的有效性。

最终，Lattice #1-v2 变体因其早期同步成核特性被选为 GEMINI 的支架亚基。这个变体不仅在人胚肾细胞中表现优异，还在多种哺乳动物细胞系中高效成核，显示出广泛的适用性。

精准记录：小时级时间分辨率

GEMINI最令人印象深刻的能力之一是它的时间记录精度。通过整合两个或多个时间戳，系统能够获取信号的绝对时间信息，精度达到小时级。

在验证实验中，研究团队引入模拟细胞内信号的人工染料，测试 GEMINI 的解码准确性。结果显示，75.9% 的单颗粒解码结果与真实时间误差在 ±1 小时内，98.2% 在 ±2小 时内，100% 在 ±3 小时内。

更令人惊叹的是，GEMINI 能够区分间隔仅 15 分钟的连续事件。这种时间分辨率对于捕捉许多生理过程的快速动态至关重要。

生理信号记录：从细胞到活体大脑

GEMINI不仅能记录人工信号，还能捕捉真实的生理事件。研究团队通过活动依赖性表达报告亚基，成功记录了 NF-κB 信号介导的转录动态。NF-κB 是免疫和炎症反应中的关键信号通路。GEMINI 利用合成启动子驱动报告亚基表达，成功记录了 TNF-α 诱导的 NF-κB 激活和去激活过程。

GEMINI 在活细胞中记录多个事件和动态变化

在异种移植模型中，GEMINI 记录了炎症诱导的信号动态，并揭示了与局部血管密度相关的空间异质性，这为理解肿瘤微环境中的细胞响应提供了新视角。

GEMINI 在体内记录炎症反应

GEMINI 的潜力不仅限于培养细胞。研究团队将这一系统表达在小鼠大脑中，发现它对神经元存活和功能影响极小，动物保持了正常的运动和认知行为。在生理背景下，GEMINI 成功解析了大脑中神经元的转录变化和活动模式。

将 GEMINI 应用于小鼠大脑

这一突破为研究学习、记忆和神经系统疾病提供了前所未有的工具——可以通过“回放”特定神经元在特定时间段内的活动历史，将对理解神经回路功能、疾病机制和药物作用产生深远影响。

技术优势：为什么 GEMINI 是革命性的？

与以往技术相比，GEMINI具有多重优势。它的颗粒状结构避免了线性组装体对细胞膜的机械干扰；各向同性生长确保了方向无关的信号读取；高时间分辨率能够捕捉快速动态事件。

GEMINI 的模块化设计使其易于适应不同的信号通路。通过更换报告亚基的调控元件，理论上可以记录任何可转化为转录响应的细胞事件。

此外，GEMINI 的成像读取方式保留了细胞和组织的空间信息，这是测序方法无法比拟的优势。结合自动化图像分析，GEMINI 有望实现高通量的细胞历史分析。

GEMINI 平台的成功开发，为在细胞水平上绘制器官范围内的时空图谱提供了一条清晰的道路，标志着细胞生物学研究的一个新时代。从基础研究到临床应用，这项技术都有着广阔的前景。未来，我们或许能够“读取”疾病发展过程中关键细胞的完整历史，为精准医疗提供前所未有的洞察。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10323-y