亨特综合征基因疗法，为何遭 FDA 驳回？

摘要：2026 年 2 月，Regenxbio 公司针对亨特综合征的基因疗法 RGX-121 被 FDA 驳回，核心争议集中在患者分型、生物标志物选择和试验对照设计上。这款本被寄望于延缓患儿认知衰退的疗法，因临床试验的诸多细节争议遇阻，也让罕见病疗法的审批尺度再次成为焦点。

一款疗法的核心诉求

亨特综合征，也叫 MPS II，患儿天生缺失 IDS 酶，大脑里的硫酸乙酰肝素会不断堆积，直接导致幼儿期认知快速衰退。RGX-121 的设计很直接，穿透血脑屏障，把 IDS 酶的基因送进大脑，想把这种不可逆的衰退摁住。

这次提交的临床试验数据，来自 13 名重症患儿。坦白讲，这个数字在超罕见病研究里不算离谱，只是 FDA 的质疑，恰恰就从这 13 个病例开始。

FDA 的质疑，卡在三个细节

FDA 的驳回信里，字字句句都盯着试验设计的细节。首先是患儿的分型，13 个孩子里，8 个靠基因分析判定为神经元病型重症，5 个看幼儿发育量表的分数，还有 1 个用了两种方法。

问题就出在这儿，IDS 基因的突变类型和病情严重程度并不是一一对应的，学界也没定出个统一标准，怎么区分重症和轻症。靠发育量表的分数也一样，轻症孩子也可能有轻微认知损伤，到底多少分算重症，没人能说清。

然后是生物标志物的选择。Regenxbio 选了硫酸乙酰肝素的亚型 D2S6，把它的浓度降到 100ng/mL 当作治疗有效指标。但 FDA 不认，说这个阈值没专家共识，D2S6 也从没被纳入临床常规检测，连相关文献支撑都少。

更关键的是，试验的自然史对照组和这 13 个患儿，在年龄、认知损伤程度上都对不上，数据根本没法比。其实业内 2024 年就达成过共识，硫酸乙酰肝素整体可以作为亨特综合征疗法的加速审批标志物，只是到了具体亚型，分歧就出来了。

最后是试验的对照设计，用自然史数据做对照，而不是随机对照，这也成了 FDA 的一个心结。

各方看法，各有各的理

Regenxbio 这边觉得委屈，亨特综合征的重症患儿本就少，病情又不可逆，早治疗才是关键，而且公司认定硫酸乙酰肝素是疾病的核心特征，作为标志物合情合理。

参与试验的专家 Muenzer 也站出来说话，他觉得基因信息本身就能预判重症，孩子只要出现发育迟缓，基因型其实没那么重要，他相信这 13 个孩子都是真正的重症患者。至于 D2S6，他觉得 FDA 是抓了细枝末节，因为硫酸乙酰肝素从来都是测四种亚型求和，单独揪出一种说事儿没意义。

甚至有猜测，FDA 负责基因疗法审批的 Prasad 博士本就对加速审批持保留态度，这些细节争议只是借口。但 FDA 方面回应，驳回是审评团队的科学判断，要求 Regenxbio 要么找新的可靠标志物，要么拿出实打实的临床获益数据，比如患者生存期延长、生活质量改善。

蝴蝶效应，不止一家公司受影响

RGX-121 被驳回后，Regenxbio 的股价直接跌了，从之前常站在 10 美元以上，甚至摸到 16 美元，到驳回信公布后，半天就从 9.24 美元跌到 8.69 美元。公司说会重新提交申请，和 FDA 沟通解决问题，但前路显然不轻松。

更让人捏把汗的是 Denali 公司，他们针对亨特综合征的酶替代疗法马上要等 FDA 审批结果了。虽然分析师觉得它获批概率有 70% 到 80%—— 试验入组 47 人，分型标准更细，还有四年以上的长期数据，而且审批部门和 Regenxbio 的不一样，但业内还是担心，这次的审批尺度会被收紧。

其实这两年，FDA 对罕见病疗法的驳回已经变多了，去年至今已有 23 款被拒，很多都是走加速审批的。罕见病患者基数小，做大规模随机对照试验又贵又不伦理，加速审批本是救命通道，可现在，这条通道的门，好像越关越紧了。

参考来源：https://www.fiercebiotech.com/biotech/fda-details-rationale-rejecting-rare-disease-gene-therapy-regenxbio

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