Dev Cell | 孙建龙团队揭示造血干细胞在化疗应激下的“应急”分化路径

造血干细胞（HSC）被视为维持血液系统终生运转的“源头”。在稳态 条件 下，它们大多 数时间 处于静息状态，仅以 极 低 频率 补充下游祖细胞， 以 维持血液系统的长期稳定。然而，当化疗造成骨髓抑制（myeloablation）时，这一平衡被迅速打破。此时，沉睡的造血干细胞必须在短时间内被激活，承担起重建整个血液系统的任务。但一个长期未解的关键问题始终存在： 在化疗应激下，HSC究竟何时开始产生下游细胞，又沿着怎样的分化路径完成造血再生？

202 5 年 3 月 2 日，上海科技大学生命科学与技术学院 孙建龙 研究员团队在 Developmental Cell 期刊在线发表了题为

Hematopoietic stem cells activate a latent differentiation pathway to facilitate recovery after 5-fluorouracil-induced myeloablation

长期以来，研究化疗后早期造血重建面临一个 重要 技术瓶颈。化疗药物（如5-FU）会 显著 改变经典造血干祖细胞（HSPC）标志物（如cKit、CD34）的表达，使传统分选策略难以准确识别 真实的HSPC群体 。为解决这一问题，研究团队首先确认 内皮蛋白C受体（EPCR）是化疗后稳定识别HS P C的可靠标志物 ， 并据此建立了新的 干祖细胞 鉴定策略，为后续动态研究提供了关键技术基础。

通过连续追踪5-FU处理后14天内HSPC数量变化， 研究 团队将 造血重建 过程划分为 三个阶段： 清除期（第0-3天）、扩增期（第4-9天）和恢复期（第9-14天） 。令人意外的是，在清除期 内，静默的 原始 HSC 数量 大幅下降。 进一步分析 显示 ，这一变化既不是由细胞凋亡，也不是由细胞迁移所导致，而提示 HSC可能通过快速启动分化而被消耗 。

为了直接 解析 HSC的 分化 ，研究团队 采用了两 套正交的谱系示踪模型 ： Procr CreER / R osa 26 tdT omato —— 特异性标记HSC 以及 Flt3 CreER / R osa 26 EYFP —— 特异性 标记MPP。 结果显示， 5-FU处理 显著增强了HSC向下游细胞的分化输出。尤其是在化疗后 的第1天，HSC 向MPP 的分化 通量 急剧升高， 快速生成一类髓系偏向的Flt3 - MPP。值得注意的是， 这 类 细胞在稳态下几乎不 直接 接受HSC 输入。这一结果表明 ，化疗应激并非仅仅加速既有分化路径，而是短暂开启了一条平时极少使用的备用分化程序。 该程序的 激活 持续时间 极为短暂，在清除期末 即 迅速 关闭 ，显示出 高度 的时 间 特异性。研究还发现， 造血重建 并非完全依赖HSC ，化疗后幸存的MPP同样也大量参与成熟血液细胞的生成 ，共同推动 造血再生。

为了进一步定量解析这一动态过程， 研究团队结合单细胞 转录组 测序 完成 数学建模 ， 系统性 推断了化疗前后不同 阶段 HSC 的 分化路径及 其 分化、增殖、损耗 的 速率。 模型预测 HSC在化疗后 短暂激活了 一条“应急”分化路径 ， 其核心 功能 是快速补充 特定的 髓系 偏向MPP。 该预测随后通过 独立的 Fgd5 CreER / R osa 26 tdT omato 谱系 示踪 数据集进行得到验证。

综上，该研究突破了以往对化疗后造血再生研究 所依赖的 静态 时间点比较的 局限，首次以“ 天 ”为 尺度 ， 绘制了HSC在应激 条件 下的动态分化 图谱，揭示了一条 “应急” 分化路径 。 这一发现不仅 深化了 我们对干细胞应激响应机制的认识，也为理解临床化疗后 造血重建 的个体差异提供了新的理论 视角 。

上海科技大学生命科学与技术学院 孙建龙 研究员 是本文的责任通讯作者。课题组助理研究员 林立 为共同通讯作者 ，博士后 张桢 和 博士研究生 金奔 为共同第一作者。

https://www.cell.com/developmental-cell/abstract/S1534-5807(26)00043-2

制版人： 十一

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