Nature｜当内质网应激持续激活：ATF6α重塑肝癌的代谢与免疫状态

撰文 | 阿童木

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）约占原发性肝癌的80–85%，通常发生于慢性肝炎、脂肪性肝病或肝硬化等长期炎症与代谢失衡背景下【1】。尽管免疫检查点阻断治疗（ICB） 的引入在一定程度上改善了晚期HCC患者的生存，但肿瘤高度异质的代谢状态和免疫抑制微环境，仍然严重限制了整体疗效。

在HCC中，肿瘤浸润性T细胞普遍呈现功能耗竭，表现为PD-1、CTLA-4等免疫检查点分子的高表达，并与不良预后密切相关。即便在接受免疫治疗的患者中，肿瘤内部持续存在葡萄糖竞争、缺氧以及乳酸等代谢副产物积累所带来的代谢压力，仍会削弱T细胞效应功能，并为肿瘤免疫逃逸提供温床【2】。

内质网（ER）应激及其诱导的未折叠蛋白反应（UPR）是细胞应对代谢负荷和蛋白稳态失衡的核心适应机制，在慢性肝病和多种肿瘤中长期激活【3】。UPR主要由PERK、IRE1α和ATF6α三条信号轴介导，其中ATF6α经剪切生成的活性片段可进入细胞核，调控内质网伴侣蛋白及代谢相关基因的表达。与PERK和IRE1α在肿瘤中的作用已被广泛研究不同，ATF6α在肿瘤发生和肿瘤免疫中的功能长期缺乏系统认识【4】。

近日，德国癌症研究中心（DKFZ） Mathias Heikenwälder 实验室、美国桑福德·伯纳姆·普雷比斯医学探索研究所 Randal J. Kaufman 实验室和慕尼黑工业大学 Dirk Haller 实验室等在

Nature

Activated ATF6α is a hepatic tumour driver restricting immunosurveillance

多项人类HCC数据集和组织学分析显示，ATF6α在肿瘤组织中显著激活，且激活水平与患者生存期缩短密切相关。高ATF6α激活的肿瘤往往伴随更高的肿瘤分级、细胞周期活跃以及代谢重编程特征。蛋白质组和免疫组化进一步证实，这类肿瘤中ATF6α靶基因和糖酵解相关蛋白显著上调，而FBP1明显下调，提示 ATF6α激活与侵袭性表型和不良预后高度相关 。

空间转录组和成像分析显示，ATF6α 高表达区域同时激活糖酵解、缺氧和免疫检查点通路。虽然这些区域中CD8 ⁺ T细胞浸润增加，但其PD-1 ⁺ 和终末耗竭比例显著升高，提示免疫细胞“数量存在但功能受限”。值得注意的是，在接受抗PD-1治疗并获得完全缓解的患者中，肿瘤ATF6α激活特征反而更为明显，提示 ATF6α高活化状态可能与免疫治疗应答密切相关 。

在机制层面，肝细胞特异性持续激活ATF6α的小鼠模型在早期即出现内质网应激、肝损伤和代偿性增殖，nATF6α核转位明确，并随年龄增长发展为自发性肝癌。转录组和染色质分析显示，ATF6α直接结合并抑制FBP1启动子，导致糖异生受阻、糖酵解增强和肝糖原耗竭。这些结果表明， 肝细胞中持续的ATF6α激活通过代谢重编程（糖酵解增强、糖异生 受阻 ）和促癌信号驱动肝损伤和肿瘤相关表型，与人类HCC高度一致 。

另一方面，恢复肝细胞中功能性FBP1表达可显著逆转上述病理改变，减轻内质网应激、抑制糖酵解并改善免疫抑制状态。持续ATF6α激活通过代谢重编程和免疫抑制机制驱动肝癌发生和发展，而 FBP1恢复具有明显的保护作用 。相应地，无论是全身性还是肝细胞特异性 敲除Atf6，均可在多种肝癌模型中显著降低肿瘤负荷、恢复代谢稳态并减轻T细胞耗竭 ， 对HCC的发生和进展具有显著抑制作用 。

研究进一步验证了靶向ATF6α的治疗潜力。通过肝细胞优先摄取的GalNAc偶联ASO抑制Atf6，在多个临床前模型中均显著缓解肝损伤和肿瘤负荷。无论是在MUP-uPA模型的早期阶段，还是在已形成肿瘤的 高脂饮食 喂养小鼠中，抑制ATF6α都能有效减轻内质网应激、纠正糖代谢失衡并阻断肿瘤进展，且不需要直接干预上游致病刺激本身。这表明， ATF6α激活并非短暂应激反应，而是维持病理状态持续存在的关键驱动节点 。

转录组分析显示，ATF6α激活在癌前阶段即已重塑肝脏免疫生态。仅在3个月龄时，肝脏中便出现免疫介导癌症场（ICF）特征升高，伴随免疫抑制和TGFβ信号增强；这一变化可通过恢复FBP1表达被有效逆转。在人类HCC中，ATF6α激活特征主要富集于炎症型、尤其是免疫耗竭亚类肿瘤，并与多种预测免疫检查点阻断应答的转录特征正相关， 提示肝细胞特异性持续激活ATF6α促进早期肝损伤，并在炎症且免疫抑制的微环境中逐步增强癌基因信号。

在细胞层面，肝细胞特异性ATF6α激活优先损害对葡萄糖敏感的CD8 ⁺ T细胞功能。单细胞转录组显示，CD8 ⁺ T细胞虽数量增加，但其糖酵解和氧化磷酸化能力同时受限，而CD4 ⁺ T细胞和髓系细胞受影响较小。体外实验证实，ATF6α激活的肝细胞通过增强葡萄糖消耗和乳酸释放，以非细胞自主方式抑制邻近T细胞的杀伤功能。因此， 肝细胞ATF6α激活通过代谢重编程（尤其是乳酸介导）以非细胞自主方式抑制邻近T细胞的抗肿瘤免疫监视，与人类HCC中观察到的免疫耗竭表型一致。

值得注意的是，这种免疫抑制状态并非对免疫治疗完全不敏感。ATF6α激活的肿瘤中同时存在免疫耗竭与ICB敏感的空间特征；在多种模型中，ATF6α激活显著增强了抗PD-1的疗效，并伴随CD8 ⁺ T细胞代谢与效应功能的恢复。由此可见， ATF6α通过代谢和微环境重塑，将肝癌推向一种免疫受限但可被重新激活的状态 。

综上所述，本研究揭示了 ATF6α在慢性肝损伤中从适应性应激因子转变为肿瘤驱动因子的分子基础。通过重塑肝细胞代谢并限制免疫监视，ATF6α将慢性ER应激、肿瘤发生与免疫治疗响应紧密连接在一起。这一发现不仅重新定义了ER应激在肝癌中的功能角色，也为代谢–免疫耦合视角下的精准免疫治疗提供了新的理论依据 。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-10036-8

制版人： 十一

参考文献

1. Li, X. et al. The immunological and metabolic landscape in primary and metastatic liver cancer.Nat. Rev. Cancer21, 541–557 (2021).

2. Llovet, J. M. et al. Immunotherapies for hepatocellular carcinoma.Nat. Rev. Clin. Oncol.19, 151–172 (2022).

3. Wang, M. & Kaufman, R. J. The impact of the endoplasmic reticulum protein-folding environment on cancer development.Nat. Rev. Cancer14, 581–597 (2014).

4. Hazari, Y., Chevet, E., Bailly-Maitre, B. & Hetz, C. ER stress signaling at the interphase between MASH and HCC.Hepatology83, 387–408 (2026).

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