Cell Metab | PCK1缺失驱动肝星状细胞代谢重编程并加速肝纤维化

撰文 |Sure

代谢功能障碍相关脂肪性肝病 （MASLD）的发病率 随着肥胖和糖尿病流行而快速上升，是目前增长最快的肝癌相关病因之一，尤其表现为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎 （MASH ）相关肝癌的增加【1,2】。在MASH里，肝纤维化进展程度是预测肝相关死亡风险的最关键指标之一 。 FDA近期批准resmetirom（一种甲状腺激素受体β选择性激动剂）用于纤维化2–3期的MASH 治疗 ，但达到改善且 让 MASH不恶化的比例只有约四分之一， 这一疗效尚不能 满足医疗需求【3】。肝星状细胞 （HSC ）是肝脏最主要的促纤维化细胞【4】。肝损伤后，HSC从静息态富含维生素A的细胞，转变为肌成纤维样、可收缩、强增殖、强分泌细胞外基质的活化态细胞，从而驱动纤维化。HSC活化需要大量能量与碳源来支持 ， 因此会发生类似肿瘤样的代谢重编程 ， 包括糖酵解、谷氨酰胺分解、脂肪酸代谢等。磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶1 （PCK1）催化草酰乙酸转变为 磷酸烯醇式丙酮酸 ，这是一个分解补偿/排出反应， 把TCA循环中间产物抽出循环 ， 对维持TCA循环稳态很重要 。 同时它也是肝 和 肾糖异生的限速关键步骤之一【5-7】。既往 研究发现 在肝细胞中，PCK1缺失与MASLD发生、甚至肝细胞癌进展 密切 相关 ， 但PCK1在HSC这种非糖异生细胞中的功能几乎未知。

近日， 来自 西班牙 圣地亚哥-德孔波斯特拉大学 的 Ruben Nogueiras 课题组 在 Cell Metabolism 上 发表了论文 Lack of phosphoenolpyruvate carboxykinase 1 in hepatic stellate cells causes liver fibrosis by fueling tricarboxylic acid cycle and increasing glycolysis 。 本研究 解释了一个 核心问题：HSC内PCK1 的 变化是否影响其代谢重编程与活化，从而影响MASH纤维化？ 研究发现 TGF-β1诱导ATF3下调HSC中的PCK1，进而通过增强糖酵解 、 ROS并造成TCA中间体堆积推动HSC活化与MASH纤维化进展，从而确定PCK1轴为具有治疗潜力的关键代谢靶点。

作者推测， 如果PCK1确实在HSC活化过程中 发生变化 ，并且与纤维化程度相关，那么它很可能不是旁观者，而是纤维化代谢重编程的关键节点 。为了验证这个假设，作者 在人类MASLD/MASH纤维化与多种小鼠纤维化MASH模型中， 研究 HSC活化是否伴随PCK1表达与活性 变化 。 不论是公共数据库中的scRNA-seq结果，还是人肝活检组织免疫组化，亦或者体外HSC体系和小鼠体内模型研究均发现， PCK1 的表达和活性 在HSC活化与纤维化进展中呈一致性下降，并与纤维化严重程度负相关 。临床与模型数据不仅验证了作者的推测，还提示他们PCK1的活性变化可能是纤维化代谢重编程的关键节点。

接下来，作者进一步分析HSC活化过程中导致PCK1表达下降的上游机制。研究发现，T GF-β1 介导的HSC活化会快速激活ATF3的表达，并且与 PCK1表达变化呈明显反向关系。 为了研究ATF3与PCK1之间的表达关系，作者首先通 过启动子分析找到PCK1启动子区域存在ATF3潜在结合位点 。随后 利用荧光素酶报告实验证明 ， ATF3过表达可抑制野生型PCK1启动子活性，但对缺失结合位点的突变启动子无效， 这一结果表明ATF3可以 直接 抑制PCK1 转录。 此外， ATF3沉默能在TGF-β1刺激下部分恢复PCK1表达，并削弱胶原等纤维化基因诱导；这一机制在肝细胞样细胞中也可观察到，提示 这是一种 肝损伤环境下的共享调控模块。 这部分内容表明 TGF-β1诱导ATF3上调， 而 ATF3直接抑制PCK1转录， 这些结果 把纤维化经典信号与HSC代谢节点连接起来。

最后，作者将研究目标转为揭示PCK1活性下降是如何推动HSC活化并加速纤维化的。在细胞层面敲低PCK1后，作者发现 PCK1 的 缺失推动HSC向高糖酵解、促纤维化状态转换 ，这一过程伴随着ROS上升。进一步的研究发现，抗氧化剂 N-乙酰半胱氨酸可部分逆转糖酵解增强与纤维化标志上调，说明ROS参与了PCK1缺失诱导的促纤维化程序 。而 过表达PCK1能抑制TGF-β1诱导的糖酵解上升与纤维化标志上调，同时降低ROS；但不影响TGF-β1/SMAD信号本身，说明PCK1主要通过代谢层面的刹车 来 抑制 HSC的 活化 。同位素示踪表明 TGF-β1促使TCA中间体整体升高，而PCK1过表达能 降低 这些TCA中间体 水平，这一结果也 支持PCK1通过 分解补偿 维持TCA稳态 得关键功能 。 体内实验发现， HSC特异性缺失PCK1会加速、放大纤维化，甚至在无刺激下也可出现 。这些结果表明， HSC内PCK1是维持代谢稳态与抑制活化的重要代谢闸门；其缺失通过增强糖酵解、提升ROS并导致TCA中间体堆积，从而促进HSC活化并加速MASH相关纤维化。

总的来说， 本研究发现在MASH中， HSC的活化伴随着PCK1的转录下调，这一变化通过增强糖酵解、 ROS 生成和 TCA 循环中间体积累来驱动纤维化进展。其意义在于 ，本 研究将PCK1确立为连接纤维化信号通路与代谢重编程的关键抑制节点，为开发针对HSC代谢的抗纤维化治疗策略提供了明确的机制基础。

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2026.01.016

制版人： 十一

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