突破性发现！华科团队揭示胱抑素C助力Aβ斑块降解，或为阿尔茨海默病开启新疗法

*仅供医学专业人士阅读参考

阿尔茨海默病（AD）算得上人类疾病中的大魔王了。AD新药研发之难有目共睹，至今我们也未能获得一款真正能够改变疾病进程的药物，实在是因为AD的病理机制太复杂难明了。

但俗话说恶人自有恶人磨，AD也有“不对付”的对象。此前就有流行病学研究发现，癌症幸存者的AD发病率会显著降低。其实癌症和AD也有很多共通的风险因素，如衰老、吸烟，不知道它俩背地里又有哪些互动呢？

近期，《细胞》杂志发表了华中科技大学同济医学院鲁友明团队的论文，研究者们发现，外周肿瘤分泌的胱抑素C（cystatin C）可直接结合β淀粉样蛋白（Aβ）寡聚物并激活小胶质细胞上的TREM2受体，促使小胶质细胞降解AD小鼠中已有的淀粉样蛋白斑块。

为了了解外周肿瘤对AD进展的作用，研究者给3月龄的5xFAD小鼠/5月龄的rTg4510小鼠尾静脉注射了LLC（肺癌）、RM1（小鼠前列腺癌）、MC38（结直肠癌）。这是两种常用的AD模式小鼠，前者携带Aβ病理相关突变，后者携带tau蛋白突变。

注射30天后，分析小鼠肿瘤负荷和脑内蛋白斑块沉积，研究者发现三种癌细胞形成的外周肿瘤大小和数量无差异，均能显著抑制5xFAD小鼠中淀粉样蛋白的积累和聚集，但对rTg4510小鼠的tau蛋白错误折叠无影响。

肿瘤对Aβ斑块的抑制由癌细胞的分泌蛋白（CSP）介导，单独给小鼠注射CSP，可以在不诱导外周肿瘤的情况下，显著降低5xFAD小鼠脑内的蛋白斑块负荷。

这起到了明显的神经保护作用。5xFAD小鼠疾病进展很快，普遍在1.5月龄开始出现病理蛋白积累，在4-5月龄出现明显的认知障碍。但注射CSP后，小鼠在4月龄时仍能在行为测试中维持正常的认知表现；即使从4月龄时开始注射CSP，5月龄的测试结果也较未治疗小鼠有改善。在APP/PS1小鼠中，CSP治疗具有同样的认知保护作用。

研究者对CSP成分进行了分析，逐一排查后确定胱抑素C是研究者们梦寐以求的神奇分子。

胱抑素C是一种低分子量（13 kDa）的半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白。在AD模式小鼠以及AD的早期患者中，普遍存在血脑屏障障碍问题，这也给了胱抑素C方便，使它得以进入大脑。

研究者测试了人源胱抑素C，给4月龄5xFAD小鼠50 μg/100μL尾静脉注射，每日1次连续给药30天，可使其脑脊液中胱抑素C水平达到与肿瘤小鼠相当。

分析结果可见胱抑素C与淀粉样斑块共定位，广泛分布于大脑皮层、丘脑、齿状回及基底外侧杏仁核等位置。人源胱抑素C治疗的小鼠，脑内斑块相关小胶质细胞激活显著上调。至5月龄时分析可见，胱抑素C显著降低了小鼠脑内的斑块负荷，并完全逆转了小鼠的长时程增强（LTP）缺陷，恢复了其学习和记忆能力。

分析其背后机制，研究者发现，胱抑素C可直接结合Aβ1-42寡聚体，并激活小胶质细胞表面的TREM2受体，开启小胶质细胞的吞噬、溶酶体激活和抗炎因子表达，促进小胶质细胞降解Aβ斑块。

目前，尚未有相关性研究指出人血浆胱抑素C与癌症或AD疾病之间的关系。胱抑素C在小鼠实验中表现出如此神奇的效果，希望科学家们快快研究了！

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参考资料：

[1]Li X, Tang X, Zeng J, Duan L, Hou Z, et al. Peripheral cancer attenuates amyloid pathology in Alzheimer’s disease via cystatin‑C activation of TREM2. Cell. 2026; doi:10.1016/j.cell.2025.12.020.

本文作者丨代丝雨