Cell Rep｜曾辉/杜鹃团队揭示靶向鞘脂代谢中葡萄糖神经酰胺转移酶UGCG为AML靶向治疗提供联合用药新策略

急性髓系白血病（Acute myeloid leukemia，AML）是一种造血干/祖细胞的恶性克隆性疾病，异常的原始细胞及幼稚细胞大量增殖并抑制正常的骨髓造血，总体预后较差。维奈托克（Venetoclax，VEN）是一种高效且有选择性的口服Bcl-2抑制剂，目前常规与去甲基化药物或低剂量Ara-C联合用于一线AML治疗，但复发/难治（Relapsed/Refractory, RR）的AML 患者仍然存在，所以替代疗法与增加肿瘤对维奈托克的敏感性就显得尤为重要。神经酰胺（Ceramide, Cer）是鞘脂代谢的核心，作为肿瘤抑制因子受到广泛关注，它可直接作用于线粒体，引发肿瘤细胞凋亡。人尿苷二磷酸葡萄糖神经酰胺糖基转移酶（UDP-glucose ceramide glucosyltransferase, UGCG），也称为葡萄糖神经酰胺合成酶，它是Cer代谢途径的关键酶，能够催化UDP葡萄糖的糖基转移到Cer上，形成葡萄糖神经酰胺，从而增加了Cer的消除，并抵消了Cer的抗肿瘤作用。既往研究表明，UGCG在耐药细胞系中高表达，药物抑制UGCG可以通过克服耐药性来代表一种新的抗癌策略。

近日，广东省人民医院（广东省医学科学院）血液科曾辉教授团队在Cell Reports在线发表题为Targeting UGCG sensitizes AML cells toVenetoclaxthrough RAB32-mediated endoplasmic reticulum-mitochondria communication的研究论文，该研究揭示了在AML细胞中，靶向UGCG联合VEN通过诱导神经酰胺蓄积激活了内质网应激GRP78/PERK/CHOP信号通路。值得注意的是，联合用药还通过RAB32激活作用，经内质网-线粒体调控DRP1活性，最终诱导线粒体分裂。这些发现揭示了靶向UGCG联合VEN治疗AML的协同作用机制，为神经酰胺介导的细胞死亡在抗癌治疗中的应用提供了新见解。

研究团队首先探索UGCG在AML中的表达，进而探究敲除UGCG以及UGCG特异性抑制剂 Eliglustat（ELI）在 AML 中与VEN联用是否存在协同抗AML的作用及其作用机制。同时抑制UGCG能增加AML细胞系对VEN的敏感性，协同抑制AML细胞的增殖并诱导细胞凋亡。两药联用诱导了Cer的积累并破坏了细胞内Cer的运输，诱导了ERS发生，并激活了UPR以抑制AML细胞的生长和诱导细胞凋亡。研究团队通过分别敲低AML细胞中GRP78、PERK和CHOP基因，验证了GRP78/PERK/CHOP轴参与介导联用的协同机制。值得注意的是，联合用药还通过RAB32激活作用，经内质网-线粒体通讯调控DRP1活性，最终诱导线粒体分裂。

团队为了深入研究靶向UGCG联合VEN在AML治疗中的作用，分别利用MV-4-11-luc+细胞、THP-1细胞、MV-4-11 UGCG KO细胞建立了CDX模型及利用AML患者原代细胞建立了PDX模型。结果均表明，UGCG抑制剂在动物模型中与VEN的联合使用抑制小鼠体内AML疾病的发展并延长存活时间。

综上，该研究揭示了GRP78/PERK/CHOP轴在介导Cer诱导的AML细胞死亡中的重要作用的分子机制。该工作表明联合UGCG抑制剂可能是克服AML中VEN耐药的有效途径，为AML治疗提供了潜在的干预靶点，可能是一种有前景的联合方案，以降低复发和耐药性的可能性。

广东省人民医院（广东省医学科学院）血液科曾辉教授为该论文通讯作者，暨南大学附属第一医院杜鹃副研究员为共同通讯作者，广东省人民医院（广东省医学科学院）血液科孙晓凡医师，暨南大学附属第一医院博士研究生李悦以及潘丹琪为该工作共同第一作者。

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124726000999

制版人：十一

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