JCI | 程向东/叶足/荆吉揭示胃癌进展全新机制：PARG去PAR化“解锁”p21降解开关，重塑胃癌细胞周期调控范式

胃癌是全球范围内发病率和死亡率均位居前列的消化道恶性肿瘤，并且国内的发病率占全球发病率的将近 50% ，严重威胁人类健康。由于其早期症状隐匿且缺乏可靠的生物标志物，大多数患者确诊时已处于中晚期，治疗效果欠佳，预后较差。当前，胃癌治疗仍面临靶点有限、耐药性频发等挑战，亟需探索新的治疗靶点和策略。基因组不稳定是胃癌发生发展的重要特征，与 DNA 损伤应答异常密切相关。近年来，聚腺苷二磷酸核糖水解酶（ PARG ）作为 DNA 损伤修复通路中的关键调控分子，其功能逐渐受到关注。尽管已有研究提示 PARG 在乳腺癌、卵巢癌等多种肿瘤中发挥作用， 然而，除维持 DNA 修复稳态外， PAR 修饰作为一种可逆翻译后修饰，是否在更广泛的细胞命运调控网络中发挥作用仍不清晰。尤其是在胃癌这一高度依赖异常增殖驱动的疾病中， PARG 是否存在区别于经典 DNA 修复功能的非传统调控机制，仍缺乏系统性阐释 。

近日 ，浙江省肿瘤医院程向东教授、叶足研究员与 中国科学院杭州医学研究所荆吉研究员合作，在Journal of Clinical Investigation(JCI) 期刊发表了题为Poly(ADP-ribose)glycohydrolaseenforces p21 degradation viadePARylationto promote gastric cancer progression的研究论文，该研究从分子修饰层级揭示PARG通过去PAR化精确调控p21蛋白稳定性，建立“PARG-p21”功能轴在胃癌中的驱动作用，并发现靶向敲除PARG能够显著放大人参活性成分Ginsenoside C-K（ G C-K ）的抗肿瘤效应，使这一机制突破直接转化为可操作的联合治疗新策略。

传统化疗在胃癌治疗中常面临疗效有限、毒副作用明显及耐药性等问题。为解决这一难题，研究团队致力于寻找新的治疗靶点和增效方案。前期工作发现， PARG 基因在胃癌组织中异常高表达并与患者不良预后密切相关， 提示其可能是潜在的功能性驱动因子 。 转录组测序发现 PARG 可以调控细胞周期的进展，后续流式细胞分析及 FUCCI4 活细胞成像证实， PARG 缺失可导致胃癌细胞发生 G2/M 期阻滞并抑制增殖。进一步机制研究发现， PARG 可直接与关键细胞周期蛋白 p21 相互作用，并通过移除 p21 上的 PARylation 修饰，解除 PAR 链形成的空间阻碍，使 E3 泛素连接酶得以接近并介导 p21 泛素化降解，从而降低 p21 稳定性并促进细胞周期推进。相反，在 PARG 缺乏情况下， p21 上的 PAR 链无法被去除，空间位阻效 应阻碍 E3 泛素连接酶对 p21 的识别与泛素化，导致 p21 持续积累并抑制细胞周期进展。该研究不仅揭示了去 PAR 化调控泛素化的新层级机制，也将 PARG 从 DNA 修复“辅助因子” 提升为细胞周期调控的关键执行节点。

PARG-p21 轴的机制图 ：在 PARG 高表达的情况下， PARG 会与 p21 相互作用，导致去 PAR 化。这个过程随后使 E3 泛素连接酶能够与 p21 相互作用，从而促进 p21 的泛素化及其后续降解。这一系列事件最终促进了肿瘤的生长 和进展。 在 PARG 缺乏的情况下， p21 上的 PAR 链无法被去除，空间阻碍阻止了 E3 泛素连接酶对 p21 进行泛素化降解， p21 的积累则导致肿瘤生长受到抑制。

在明确分子机制基础上，研究人员通过高通量药物筛选，惊喜地发现源自人参的天然活性成分 G C-K 对 PARG 敲除的胃癌细胞具有极强的杀伤效果。体内外实验结果一致表明，与单独使用 G C-K 或仅敲除 PARG 相比，“ PARG 敲除联合 G C-K 治疗”的策略展现出显著的协同抗肿瘤效应。该联合方案不仅能更有效地诱导胃癌细胞凋亡、抑制肿瘤生长，而且对主要器官毒性较低，显示出良好的安全性与临床应用前景。研究证实， G C-K 的增效作用高度依赖于 p21 的积累，从功能层面验证了“ PARG-p21 ”轴作为治疗靶点的可行性与稳定性。这一成果将基础研究发现迅速转化为潜在的临床治疗方案，鉴于多种 PARG 抑制剂已进入临床研究阶段，而 G C-K 作为天然产物具有良好的安全性背景，该联合策略具有现实的临床转化潜力，尤其可能为对传统化疗耐药的胃癌患者提供新的低毒高效治疗选择。

综上，该研究不仅从分子层面解析了胃癌进展的关键调控新机制，提出去 PAR 化决定 p21 蛋白命运并驱动肿瘤增殖的全新模型，同时构建了具有明确转化路径的联合治疗框架，丰富了 PAR 代谢与细胞周期交叉调控网络的理解，也为胃癌的精准治疗提供了新的理论依据与方向。

浙江省肿瘤医院程向东教授、叶足研究员，中国科学院杭州医学研究所荆吉研究员为文章的通讯作者，中国科学院杭州医学研究所的胡杨婵为该文章的第一作者。课题组成员鲍奇美、黄懿行、汪燕、赵昕、南君君、孟宇新、邓明聪、李媛聪、庄子睿、何晗昳、祖丹、钟雨珂、张淳凯、王兵、李冉、何燕华，加州大学戴维斯分校生物科学学院本科生王齐晗，德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心分子与细胞肿瘤学及癌症生物学系 的刘敏博士和 John A. Tainer 教授 ， 以及浙江大学医学院儿童医院生物化学系和肺科，国家儿童青少年健康与疾病临床研究中心的诗音副教授为本研究做出了重要贡献。

原文链接：https://www.jci.org/articles/view/195538

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