Immunity | 饥饿时，身体如何靠“压力激素”重整免疫大军，既抗感染又省能量

撰文|亦

在哺乳动物进化过程中，食物短缺和感染性疾病常同时发生，构成双重生存压力【1,2】。当食物供应减少时，机体面临一个关键矛盾：免疫应答（尤其是针对初次感染的反应）需要大量葡萄糖支持；但食物摄入减少本身已导致血糖水平下降，进一步激活免疫可能引发严重低血糖，危及生命。尽管已知糖皮质激素（glucocorticoids，GCs） 在维持血糖稳态和调节免疫中发挥重要作用【3,4】，但其在饮食限制（dietary restriction，DR）条件下如何协调免疫应答与葡萄糖代谢之间的平衡，尚不清楚。

近日，来自威尔康奈尔医学院Nicholas Collins团队在Immunity上发表了题为Hormonal rewiring of immunity during dietary restriction ensures host defense and systemic glucose conservation的文章，研究 揭示了在饮食限制条件下，糖皮质激素通过重编程免疫系统，既维持了宿主对病原体的有效防御，又实现了全身葡萄糖的节约 。

为探究饮食限制下初始T细胞稳态如何维持，研究者观察了50% DR小鼠的免疫细胞分布。发现DR小鼠次级淋巴器官中初始CD8⁺T细胞减少，但在多个骨髓部位显著增加。通过细胞增殖、过继转移、联体共生及CXCR4基因敲除/抑制实验，证实 DR促使初始T细胞通过CXCR4依赖性方式从循环迁移至骨髓，形成一个可循环的储存库，以支持其稳态 。由于DR会升高循环中的GCs，而GCs可调节T细胞迁移，研究者通过给予外源GC或使用肾上腺切除小鼠，验证其作用。发现GCs足以诱导初始T细胞表达CXCR4并迁移至骨髓。若阻断GC产生或抑制CXCR4，则会阻止此归巢并导致初始T细胞净丢失。这表明 DR诱导的GCs是驱动初始T细胞进入骨髓这一“避风港”以避免血液高浓度GC毒性的关键介质 。

为验证在食物摄入减少的情况下宿主能否同时抵御感染并防止低血糖，研究者用鼠疫杆菌感染小鼠。发现尽管DR小鼠在稳态时血糖和体重较低，但在感染后其病原负荷与随意进食小鼠相当，且血糖和体重下降幅度显著更小。这表明 在DR条件下，宿主能有效协调防御与代谢，在维持感染控制的同时最大限度地保存葡萄糖和体重 。为明确DR下实现有效防御的免疫细胞机制，研究者分析了感染后的免疫反应。发现DR小鼠中病原特异性的效应CD8⁺T细胞生成减少，但中性粒细胞比例显著增加且功能更强（杀菌能力上调）。中性粒细胞耗竭会严重损害DR小鼠的存活，而清除CD8⁺ T细胞对其影响较小。这表明 DR重塑了免疫应答，降低了对效应T细胞的依赖，转而增强中性粒细胞来主导病原控制 。

为探究效应T细胞应答减弱的机制及其与血糖维持的关系，研究者聚焦于GCs。RNA-seq显示感染后效应T细胞中GC信号通路富集。体外和体内实验证实，DR血清或外源GC处理能抑制效应T细胞扩增。将缺乏GC受体的效应T细胞过继至DR小鼠会导致更严重的低血糖，而不影响病原控制。这表明 GCs主动抑制效应T细胞，是DR期间节约葡萄糖的关键 。为阐明GCs如何增强中性粒细胞，研究者检测了其存活、功能与代谢。发现DR血清或GC处理能显著提高中性粒细胞体外存活率并增强其杀菌能力。在代谢方面，DR或GC处理的中性粒细胞糖摄取和糖酵解水平降低，RNA-seq提示其“细胞葡萄糖稳态”通路下调，同时自噬增加。这表明 GCs在增强中性粒细胞功能的同时，也减少了其对葡萄糖的依赖性 。

为考察DR在削弱总效应T细胞应答时是否会损害免疫记忆形成，研究者分析了效应T细胞亚群。发现DR小鼠中，虽然总效应T细胞池减少，但记忆前体细胞比例显著增加，而短效效应细胞比例降低。这一表型依赖于T细胞内在的GC信号，且DR期间形成的记忆T细胞在后续再感染中能提供同等保护。这表明 GCs在营养压力下能“精修”效应T细胞池，优先保留具有记忆潜能的细胞，从而保障长期免疫 。

总的来说，这篇文章 本研究旨在揭示DR诱导的GCs如何在免疫稳态、病原体控制和葡萄糖保存之间实现精细平衡，为理解营养-免疫-代谢互作提供新视角。

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2026.01.003

制版人： 十一

参考文献

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