电子科技大学最新Cell：郑慧团队发现全新蛋白质修饰类型——丙酮酸化修饰，揭开高血糖降低抗病毒免疫之谜

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

糖酵解是将葡萄糖转化为丙酮酸的一个核心代谢途径。尽管丙酮酸已被充分证明是糖酵解的关键和终端代谢产物，在能量生成和生物合成方面都发挥着重要作用，但其非代谢功能仍未被探索。

2026 年 2 月 27 日，电子科技大学/四川省医学科学院·四川省人民医院郑慧教授团队（左宜波为论文第一作者）在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：Pyruvate is a natural suppressor of interferon signaling by inducing STAT1 protein pyruvylation 的研究论文。

该研究首次发现了一种全新的蛋白质翻译后修饰类型——蛋白质丙酮酸化（Pyruvylation），揭示了高血糖上调的糖酵解通过其终产物丙酮酸诱导STAT1在第 201 位赖氨酸（K201）位点发生丙酮酸化修饰，抑制 I 型干扰素（IFN-I）信号转导和抗病毒免疫活性。更重要的是，该研究还证实了高血糖会促进 STAT1 的丙酮酸化修饰，并削弱人类对病毒感染或 IFN-I 治疗的免疫反应，从而揭开了高血糖削弱抗病毒免疫的谜团。

该研究发现的蛋白质丙酮酸化修饰，揭示了代谢物丙酮酸的一种非代谢功能，并阐明了高血糖如何通过丙酮酸损害 I 型干扰素的抗病毒免疫，为提高 I 型干扰素免疫活性以预防和治疗病毒感染提供了策略。

该研究的核心发现：

• 丙酮酸是 I 型干扰素免疫活性的天然抑制剂；

• PKM2 和丙酮酸促进 STAT1 在第 201 位赖氨酸位点的丙酮酸化修饰；

• STAT1 丙酮酸化修饰抑制了 STAT1-STAT2 结合及 I 型干扰素信号转导；

• 抑制 STAT1 丙酮酸化修饰可增强体内抗病毒免疫反应。

代谢与免疫的意外邂逅

糖酵解是细胞能量代谢的核心途径，葡萄糖经过一系列反应最终生成丙酮酸。长期以来，丙酮酸被认为主要参与能量产生和生物合成，但其非代谢功能一直是个未解之谜。

与此同时，I 型干扰素（IFN-I）信号通路是机体抗病毒免疫的第一道防线。当病毒入侵时，细胞会分泌干扰素，激活 JAK-STAT 信号通路，最终启动数百个干扰素刺激基因（ISG）的表达，形成强大的防御网络。

临床观察发现，糖尿病患者感染新冠病毒等病毒时，往往病情更重、恢复更慢。高血糖环境与抗病毒免疫力下降之间是否存在直接联系？这正是研究团队想要解答的问题。

惊人的发现：丙酮酸给 STAT1 蛋白“戴帽子”

在这项最新研究中，研究团队发现——

1、高血糖抑制干扰素信号

RNA 测序分析显示，高葡萄糖条件下，糖酵解通路被激活的同时，I 型干扰素信号通路受到显著抑制。进一步实验表明，丙酮酸激酶 M2（PKM2）催化产生的丙酮酸是关键抑制分子。

2、全新的蛋白质翻译后修饰

研究团队利用生物素标记的丙酮酸进行蛋白质谱分析，惊讶地发现，丙酮酸能够直接与 STAT1 蛋白共价结合。质谱检测在 STAT1 的第 201 位赖氨酸（K201）位点检测到 70.0468 Da 的特征性质量偏移，并进一步证实这是一种全新的蛋白质翻译后修饰——蛋白质丙酮酸化（Pyruvylation）。

3、机制解析：空间位阻效应

STAT1 的 K201 位点恰好位于其与 STAT2 相互作用的关键区域。丙酮酸化修饰就像在 STAT1 上安装了一个“帽子”，产生的空间位阻效应直接阻碍了 STAT1 与 STAT2 的正常结合。而 STAT1-STAT2 异源二聚体的形成，正是启动 I 型干扰素信号通路、激活下游抗病毒基因表达的核心步骤。

从小鼠到人类：证据链完整

为了验证这一机制的重要性，研究团队构建了 STAT1 K201R（第 201 位赖氨酸替换为精氨酸，从而无法被丙酮酸化修饰）基因敲入小鼠。与野生型小鼠相比，这些突变小鼠在病毒感染或干扰素刺激下，表现出：

• 更强的 STAT1-STAT2 结合能力；

• 更高的抗病毒基因表达水平；

• 更低的病毒载量；

• 显著提高的存活率。

这直接证明了抑制 STAT1 的蛋白质丙酮酸化修饰，能够增强机体自身的抗病毒免疫防御能力。

更令人信服的是，研究团队收集了血糖正常和血糖偏高志愿者的外周血单个核细胞进行分析，结果显示，高血糖个体的细胞中，丙酮酸水平、STAT1 蛋白质丙酮酸化修饰水平均显著升高，而干扰素刺激基因的表达则被削弱。

临床意义：为高血糖人群带来新希望

这项研究为理解糖尿病患者等高血糖人群对病毒感染易感性增加提供了创新性分子解释——高血糖 → 糖酵解增强 → 丙酮酸积累 → STAT1 蛋白质丙酮酸化 → 干扰素信号抑制 → 抗病毒免疫力下降。

这一发现不仅解释了临床现象，更为未来治疗指明了新方向，通过干预丙酮酸代谢或阻断 STAT1 蛋白质丙酮酸化修饰，可能成为增强高血糖人群抗病毒免疫力的新策略。

研究意义：打开蛋白质修饰新世界

这项研究的突破性不仅在于揭示了代谢与免疫的新联系，更在于发现了一种全新的蛋白质翻译后修饰类型。

蛋白质翻译后修饰（PTM）调控蛋白质功能的重要方式，常见的包括磷酸化修饰、乙酰化修饰、泛素化修饰等等。丙酮酸化修饰的发现，拓展了我们对蛋白质功能调控机制的认识，可能在其他生理病理过程中也发挥重要作用。

未来展望：精准免疫调控的新靶点

郑慧教授团队的这项研究开辟了多个未来研究方向——

1、治疗策略开发：寻找能够特异性抑制 STAT1 蛋白质丙酮酸化修饰的小分子化合物；

2、疾病机制探索：研究蛋白质丙酮酸化在其他疾病（例如自身免疫疾病、癌症）中的作用；

3、修饰图谱绘制：系统性鉴定细胞内其他可能发生丙酮酸化修饰的蛋白质。

随着对代谢-免疫交互作用的深入理解，我们有望开发出更精准的免疫调控疗法，为感染性疾病和代谢性疾病的治疗带来革命性改变。

论文链接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00110-8