Cell | 郑慧团队揭示蛋白丙酮酸化修饰导致高血糖人群抗病毒免疫力降低

高血糖人群抗病毒免疫力低下，且在感染病毒后更容易发展为临床重症。这一现象广泛影响着血糖升高人群的健康，并危及临床重症患者的生命。然而，高血糖降低机体抗病毒免疫力的详细机理至今尚不明确。

2026年2月27日，四川省医学科学院、四川省人民医院、电子科技大学医学院郑慧教授团队在Cell期刊上发表了一篇题为"Pyruvate is a natural suppressor of interferon signaling by inducing STAT1 protein pyruvylation"的研究论文，揭示了高糖抑制机体抗病毒免疫力的重要机理：糖酵解代谢终产物丙酮酸能够共价修饰蛋白底物，形成STAT1蛋白丙酮酸化修饰（Pyruvylation），从而抑制了一型干扰素（Type-I Interferon, IFN-I）抗病毒免疫活性。

糖酵解（Glycolysis）作为生物体高度保守的核心代谢通路，将葡萄糖分解为丙酮酸（Pyruvate），后者在有氧条件下进入三羧酸循环（TCA），无氧条件下生成乳酸（Lactate）。丙酮酸代谢异常与二型糖尿病、癌症等多种疾病密切相关，但其非代谢功能此前尚未被报道。此外，文献表明丙酮酸的下游代谢产物乳酸可通过蛋白质乳酸化修饰调控 DNA 修复、肿瘤发生等生物学过程。然而，丙酮酸能否修饰蛋白底物仍是领域内的空白，蛋白丙酮酸化修饰的生物学意义更值得深入探索。同时，临床观察显示高血糖会加重 SARS-CoV-2 等病毒感染的严重程度，但高血糖调控机体抗病毒免疫的详细分子机制尚不明确。

该研究发现，糖酵解代谢终产物丙酮酸能够显著抑制IFN-I信号传导通路，抑制干扰素刺激基因（ISGs）的表达，从而降低了机体IFN-I介导的抗病毒免疫防御力。糖酵解作为生物体内高度保守的代谢途径，其代谢产物丙酮酸在能量代谢、细胞稳态等过程中发挥着重要作用。该研究揭示了丙酮酸作为IFN-I免疫信号的抑制分子参与抗病毒免疫调控的一个新角色。

进一步研究发现，丙酮酸可作为小分子供体，与IFN-I信号通路中的关键信号蛋白STAT1发生共价结合，形成STAT1蛋白丙酮酸化修饰。研究者通过质谱鉴定了STAT1 K201是其丙酮酸化修饰的关键位点。机制上，STAT1蛋白的丙酮酸化修饰抑制了STAT1与STAT2的结合，进而抑制了IFN-I信号通路的传导，最终减弱了IFN-I信号的强度。高糖条件下，体内STAT1蛋白丙酮酸化修饰显著增加，从而减弱了机体IFN-I介导的抗病毒免疫力。

为了分析STAT1丙酮酸化修饰的功能重要性，研究人员制备了STAT1-K201R knockin（KI）小鼠。分析表明，STAT1-K201R KI小鼠各脏器中STAT1丙酮酸化修饰水平显著降低。通过给小鼠注射mIFNβ，研究人员发现与对照组相比，STAT1-K201R KI小鼠各脏器中诱导的干扰素刺激基因（ISGs）水平更高。同时，利用VSV病毒感染模型，研究人员发现STAT1-K201R KI小鼠体内病毒诱导的ISGs水平更高，各脏器VSV病毒载量显著降低。

模式图：STAT1蛋白丙酮酸化修饰抑制IFN-I抗病毒免疫力

值得强调的是，该研究通过一系列深入探索，发现细胞内很多蛋白质都能发生蛋白丙酮酸化修饰，表明蛋白丙酮酸化修饰是机体中广泛存在的一种蛋白质翻译后修饰。丙酮酸是所有细胞必需的功能性代谢分子。因此，未来对调控生理或病理功能的关键蛋白进行丙酮酸化修饰（Protein Pyruvylation）的深入分析，将有望为人们全面理解机体生理功能或疾病发生发展提供科学依据，并可能为临床疾病的治疗提供新的策略。

综上，这项研究在国际上首次鉴定了蛋白丙酮酸化修饰（Protein Pyruvylation），阐明了蛋白丙酮酸化修饰抑制机体抗病毒免疫的机制，并揭示了高糖促进STAT1蛋白丙酮酸化修饰进而抑制IFN-I抗病毒免疫防御力的详细机理。这一研究有望为增强高血糖人群的日常抗病毒免疫防御力提供新思路，并为血糖升高的病毒感染患者提升抗病毒免疫力从而防治临床重症（如病毒性脓毒症等）提供了新靶点。同时，该研究为未来深入探究丙酮酸化修饰对机体生理和病理功能的作用奠定了基础。

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00110-8

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