Cell Rep丨于海佳团队揭示SNAP25通过液-液相分离促进突触囊泡融合的新机制

近日，南京师范大学生命科学学院于海佳教授团队在Cell Reports 上发表题为SNAP25 undergoes phase separation to facilitate the assembly of the synaptic vesicle fusion machinery的研究论文，揭示了SNARE蛋白SNAP25通过液-液相分离（LLPS）促进突触囊泡融合的新机制。

SNAP25是驱动突触囊泡膜融合的核心SNARE蛋白，与另外两种SNARE蛋白Syntaxin-1、VAMP2共同组装形成四螺旋束复合物。SNARE复合物如何快速组装来精准调控突触囊泡融合是这该领域的关键科学问题。该研究首次发现，SNAP25可在体外和细胞内发生LLPS，形成动态的液态凝聚体。Syntaxin-1与SNAP25共凝聚可增强其相分离能力，形成t-SNARE凝聚体。SNAP25凝聚体可高效招募Syntaxin-1和VAMP2，形成三元凝聚体，从而加速SNARE复合物组装。这表明SNAP25不仅是SNARE复合体的结构组分，还通过相分离机制充当“支架平台”，将SNARE蛋白富集于融合位点，促进囊泡高效融合。SNAP25突变会导致发育性癫痫性脑病（DEE），DEE临床相关突变（I67N、I192N）可严重损害SNAP25相分离能力，导致凝聚体融合受阻、蛋白流动性下降，进而抑制SNARE复合物形成，提示SNAP25相分离异常可能与神经系统疾病密切相关。

突触囊泡融合的钙离子响应蛋白Synaptotagmin-1可以发生LLPS【1,2】，最近的另一项研究报道了Syntaxin-1发生LLPS成簇介导形成Syntaxin储备库【3】。本研究系统阐明了SNAP25通过LLPS组织突触前膜SNARE蛋白的空间排布、促进SNARE复合物组装的分子机制，为阐明SNAP25突变导致相关神经发育障碍的病因提供了参考。

南京师范大学生命科学学院博士后朱敏为论文第一作者，刘英辉和于海佳教授为共同通讯作者。南京师范大学为唯一通讯单位。

论文全文链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.116983

制版人：十一

参考文献

[1] Mehta, N., Mondal, S., Watson, E.T., Cui, Q., and Chapman, E.R. (2024). The juxtamembrane linker of synaptotagmin 1 regulates Ca2+ binding via liquid-liquid phase separation.Nature Communications15, 262. https://doi.org/10.1038/s41467-023-44414-5.

[2] Zhu, M., Xu, H., Jin, Y., Kong, X., Xu, B., Liu, Y., and Yu, H. (2024). Synaptotagmin-1 undergoes phase separation to regulate its calcium-sensitive oligomerization.Journal of Cell Biology223, e202311191. https://doi.org/10.1083/jcb.202311191.

[3] Pei, Q., Chen, Q., Tian, Z., Zhu, L., Chen, Y., Gong, J., Wang, S., Xiang, Y., Khamo, J.S., Fan, J., et al. (2025). Munc18 modulates syntaxin phase separation to promote exocytosis.Nature Neuroscience29, 306-314. https://doi.org/10.1038/s41593-025-02140-9.

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