暴力破解GPCR的创新立项和BD机会！

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GPCR 家族简介

GPCR是真核细胞最庞大、最重要的一类跨膜信号受体家族，几乎参与了所有生理过程，也迄今为止最成功的药物靶点之一。

其重要性的体现是药企的用脚投票，目前市面上有500多种药物靶向GPCRs家族的120多个靶点，占所有上市药物的近三分之一！

结构上，其核心由七个跨膜α-螺旋组成，这些螺旋在细胞膜内外连着胞外N端、胞内C端及三个胞外环和三个胞内环。

胞外区和跨膜螺旋内部是配体的结合位点。配体可以是激素、神经递质、趋化因子、嗅觉分子、光子，甚至是脂质和肽类等。

胞内区，特别是第三个胞内环（ICL3）和胞内C端尾部，是G蛋白或β-arrestin等信号蛋白的结合位点。

GPCR信号转导有一个特殊之处就是偏向性信号。

不同配体或同一配体不同细胞背景下结合到同一个GPCR上，可诱导受体形成不同构象，从而优先激活某些下游通路而较少激活其他通路，或者反之。这个特点对设计有优效果和更少副作用药物至关重要。

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机会和机遇

GPCR广泛参与生理病理过程，参与从视觉、嗅觉、味觉、神经递质、激素调节、免疫反应到细胞增殖和分化的几乎所有生理病理过程。

这意味着针对 GPCRs 的药物可以应用于多种疾病，包括心血管疾病、中枢神经系统疾病、代谢性疾病、炎症、癌症、疼痛等。

（原图 Excel 欢迎到星球下载）

在这个领域立项的成功与否，取决于对未满足医疗需求的深刻理解、前沿技术的有效运用及风险与回报的精准评估！胖猫看下来机会可能有三：

首先，是新靶点的 FIC机会

还存在大量未被靶向的GPCR 靶点，这意味着会有全新的疾病机制和治疗途径，可能带来颠覆性的首创药物。

通过整合基因组学、蛋白质组学、表达谱、疾病关联（如Open Targets）和结构信息，降低了新受体功能鉴定的门槛，基于数据优先选择那些具有最高疾病关联度和成药潜力的靶点。

如果拥有GPCR高通量筛选、结构解析（特别是Cryo-EM）能力或者数据的平台，会在这方面有很大价值！

第二，是对偏向性信号的精细化调控

如上文所述，偏向性药物能够选择性激活 G 蛋白或 β-arrestin 信号通路，在提疗效的同时，显著降低甚至消除与非偏向性通路激活相关的副作用。

在阿片受体领域，能实现镇痛而不引起呼吸抑制和成瘾的偏向性药物具有巨大临床和商业价值。

在GLP-1R或S1P受体等竞争激烈的成熟靶点领域，开发具有明确偏向性优势的药物，也是实现差异化竞争的有效途径。

但搞这个创新对技术的要求比较难。准确、定量地表征偏向性需要多维度的功能性检测，包括 G 蛋白偶联、β-arrestin 招募、ERK1/2 磷酸化等，且需要考虑不同细胞背景的差异。

另外，在基础研究方面许多 GPCR 的偏向性信号机制尚未完全阐明，在临床实验的设计（如更少副作用或更好疗效）也具有很大挑战。

拥有先进偏向性筛选平台和药理学专业知识的团队，握着偏向性信号通路检测技术或相关专利的团队，那就值钱喽。

第三，是人工智能的颠覆性机会

AI能处理海量的生物数据（基因组、蛋白质组、结构数据、功能筛选数据），快速识别潜在靶点、优化先导化合物、预测药物特性，极大地缩短药物发现周期。

这机会几乎是对GPCR量身定做的。

在处理GPCR复杂膜蛋白结构动态性、构象识别及预测抗体结合表位方面具有独特优势。通过 AI 预测抗体的免疫原性、溶解度、稳定性等，在早期阶段就进行优化，降低后期开发失败的风险和成本。

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结语

GPCR靶向药物在所有已上市药物中占三分之一，这意味着他们支撑着全球每年数千亿美元的药品销售额，毛估估GPCR药物的年销售额也得是五六千亿美元左右。

在应用端他们覆盖的领域也多，基本覆盖了所有出大药的领域，如心血管疾病、中枢神经系统疾病、代谢性疾病、炎症和自免疾病、呼吸系统疾病、肿瘤等等。

所以说未来其市场还是持续增长，胖猫是非常看好这个领域的。但是总体来看，搞一个靶点管线的难度就大了。实打实的积累 GPCR 研究相关数据，无论是基础结构研究、药物设计还是 AI 能力，建立类似的平台或者专利会非常值钱！

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