逆转30岁认知！Nature：超级老人大脑新生不停！

你有没有听过这句话——“别熬夜了，脑细胞就那么多，死一个少一个。”随着年纪增长，发现自己开始忘事、反应变慢、名字到嘴边却叫不出来的时候，觉得这句话好像更在理了。

但现实中有一类“超级老人”却非同寻常，他们思维敏捷、记性良好，完全不像垂暮之年……同样是用了七八十年的脑子，凭啥他们的始终在线？以及，既然神经元也能新生，那为何多数人仍然难逃年龄带来的认知变差？这些新长的神经元，究竟去哪了？

最近，《Nature》上的一个重磅研究给出了答案[1]。

成年人的大脑，还能“添丁”

神经元新生数量有限，且主要发生在海马体中。以前争论不休，大概率是因为工具不够用——想在几万亿个细胞里找到新生的神经元，无异于大海捞针。

图注：大脑中的海马体，是神经元的主要新生地。

在这个难题前，研究团队用了一套漂亮的技术组合拳，同时采用两种技术同步透视细胞的“当前状态”与“未来动向”，在扫描了35万多个海马体细胞核后，科学家们完整拼凑出了神经元新生的全过程，并找出了这条生产线上的三个关键角色：

⬤神经干细胞：是源头，分化潜力最大；

⬤神经母细胞：处于发育过渡阶段，正在往神经元的方向长；

⬤未成熟神经元：发育接近成熟，即将融入神经环路“上岗工作”。

图注：神经发生细胞的成长路线图。（图A按细胞类型上色，图B按细胞年龄上色）

这三类细胞在海马体中同时“同框”，意味着神经干细胞还在分裂，新细胞还在长。为了实锤这一猜想，科学家们还用RNA速度技术预估了细胞的年龄：其中干细胞最年轻，神经母细胞次之，未成熟神经元离成熟最近。说明它们就是神经新生过程中货真价实的成长梯队。

脑子看似正常，实际已经坏一阵了

既然成年后神经元还能新生，为什么扛不住记忆衰退，甚至可能发展为阿尔兹海默病（AD）？

想找答案，最好在病发之前看。研究团队盯上了AD患者的“预备役”——临床前中间病理人群（PCI），发现他们的认知功能虽然还正常，但大脑其实已经开始出现了病理变化。

而且，和健康老人比，他们的神经干细胞依然充足，甚至有所增加；但神经母细胞和未成熟神经元却明显减少。说明神经元新生的停滞并非缺少原料，而是后续的分化与成熟通道被暂停了。

图注：不同人群的神经发生细胞数量变化。

再往下挖，就发现这个暂停早就发生了。比较两组数据：一组是细胞正在表达的基因（DEGs），一组是细胞准备好要表达的基因（DARs）。拿做饭类比的话，DEGs是锅里正在炒的菜，DARs是洗好切好的备菜和灶台。而在PCI阶段，“锅里正在炒的菜”没受影响，但“备好的菜和灶台”却被大量撤走了。

图注：不同人群的DEGs与DARs对比：神经母细胞和未成熟神经元中的DARs出现下调。

表面上看，餐厅还在正常营业（人还是正常的），实际上，后厨的准备工作已经停了（与神经元新生相关的基因被关闭），等到现有的菜做完（现有神经元出问题），想再做新菜时（生成新神经元），才发现备菜灶台都没了。

这些病理变化，早到当事人都未察觉，早到临床诊断还查不出来。等发展为AD时，那条生产线其实已经关闭很久了。

超级老人，脑力吊打同龄人

那有没有人的神经元生产线一直开着？有的，就是那群“超级老人”——这群年过80的老人，其记忆表现依然与50多岁的群体不相上下。

秘密就藏在他们的海马体中：

⬤数量优势

他们的未成熟神经元数量约为健康老人、年轻人的2倍。同龄人大脑生产线已然放缓，他们还在高效运转。

图注：超级老人的未成熟细胞数量优势

⬤质量优势

它们有一套独特的基因调控网络（研究者称之为“韧性特征”），超7000个与神经发生相关的DNA区域保持开放状态，让大脑可持续读取基因指令，维持神经元的正常发育；同时特异性激活NFE2L2、EGR1（与抗氧化、神经保护相关）等关键转录因子，从而使新生神经元能更好地抵抗衰老。

图注：不同人群对应不同的基因调控网络。（颜色越红越活跃，越蓝越不活跃）

这也告诉我们，记忆衰退不是衰老的必然结局。超级老人的这份大脑超能力能不能复制给更多人？期待科学家们早日探索（搓手）！

新生背后，还有一群助攻队友

不过，这份亮眼的神经再生能力，并非神经元孤军奋战的结果。负责给神经元送补给、清垃圾、传信号的星形胶质细胞、少突胶质细胞都是助攻。这些细胞间的通讯质量，也是决定大脑健康老去还是走向痴呆的关键。

结果表明，在超级老人和健康老人脑中，CA1神经元和星形胶质细胞之间的信号交流非常活跃，尤其是突触粘附分子通路（维持突触结构稳定）和谷氨酸能受体通路（介导兴奋性信号传递）。但在PCI阶段，此类细胞信号交流就开始逐渐减少；等到AD确诊，则进一步减弱。

图注：超级老人（SA）和健康老人（HA）中，神经元和队友交流活跃（偏红色）；而PCI和AD中，交流逐渐变少（偏蓝色）。

看来，维护记忆不能只盯着神经元。其它相关细胞及信号通路，可能成为未来干预衰老和AD的新靶点。

小结

所以，回到开头那个问题：为什么大多数人还是难逃记忆衰退？答案就是：普通人的神经新生会随年龄增长逐渐放缓，甚至在认知衰退前兆阶段停摆，而超级老人的却始终高效运转。

这也给治疗年龄相关的认知衰退疾病提供了新思路：除了清除淀粉样蛋白，或许可以尝试重启停摆的神经元生产线。

至于超级老人的“增强版系统”能不能复制给更多人？那是科学家下一步要解的题。但至少我们知道了：衰老躲不掉，认知衰退却并非必然。

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参考文献