上海
在黏膜免疫稳态的维持以及炎症性疾病的发生发展过程中，三型免疫细胞（ type 17 immune cells ） 发挥着至关重要的作用 。 这一细胞群体既包括 表达 CD4 的 适应性免疫细胞中的 Th17 细胞和 RORγt⁺ Treg 细胞，也包括固有免疫系统中的 ILC3 以及 RORγt⁺ γδT 细胞。尽管这些细胞在发育来源和功能属性上存在显著差异，但它们均依赖同一个核心转录因子 ——RORγt 来决定其命运和功能程序。
保守非编码序列（ conserved noncoding sequences ，CNS）通常作为顺式元件，在调控基因时空特异性表达中发挥关键作用。 董晨实验室 既往研究已对 RORγt 在 Th17 细胞中的顺式调控机制进行了较为深入的解析，然而在固有三型免疫细胞中， RORγt 的顺式调控网络仍知之甚少。此外， RORγt 在适应性与固有三型免疫细胞中是否依赖不同的顺式调控机制实现差异化表达，也缺乏系统研究。
2026 年 2 月 26 日，西湖大学 医学院董晨团队 在 Science Advances 杂志发表了题 为
The conserved noncoding sequence CNS11 is a master control region for
Rorc
transcription in type 17 immune cells的研究论文。该研究系统鉴定并功能解析了Rorc基因位点的一个保守非编码序列CNS11，揭示其作为一个核心顺式调控区域，通过整合多种转录因子信号，在不同三型免疫细胞中以差异化方式调控RORγt的表达，从而决定这些细胞的分化、维持及功能，为理解三型免疫细胞命运决定的分子机制提供了新的见解。
在本研究中，研究团队首先对 Rorc 基因座的保守非编码序列进行了系统分析，并结合多种 固有免疫细胞的 ATAC-seq 数据，发现 CNS11 在 ILC3 中呈现出高度开放的染色质状态。为直接验证 CNS11 的功能，研究人员构建了 CNS11 敲除小鼠模型，并对其进行了系统性的表型分析。
令人 惊讶 的是， CNS11 的缺失导致小鼠所有 二级 淋巴器官完全缺失。进一步分析显示，肠道中 ILC3 细胞几乎完全消失；与此同时， Th17 、 RORγt⁺ Treg 、 RORγt⁺ γδT 细胞以及 RORγt⁺ 抗原呈递细胞（ APC ）也接近完全缺失。这些结果表明， CNS11 是维持三型免疫细胞谱系完整性不可或缺的关键顺式调控元件。
尽管 CNS11 对多种三型免疫细胞中 RORγt 的表达均至关重要，但进一步研究发现，其发挥作用的方式却并不相同。 在 Th17 细胞中， CNS11 的缺失并不 显著 影响其初始分化过程；然而在体内环境中， 缺失 CNS 11 的 Th17 细胞难以长期维持 RORγt 的稳定表达，最终导致功能逐渐丧失。相比之下， 在 ILC3 的发育过程中， CNS11 在前体阶段即保持高度开放状态，其缺失会直接导致 RORγt 无法被有效诱导，从而在命运决定的早期阶段即阻断 ILC3 的生成。该结果揭示， CNS11 在适应性免疫细胞中主要承担维持 RORγt 表达的功能，而在固有三型免疫细胞中则更偏向于启动 RORγt 的表达程序。
为阐明 CNS11 实现差异化调控的分子机制，研究团队开展了深入的机制研究。通过 DNA pull-down 、双荧光素酶报告实验、 CUT&Tag 以及体内转录因子结合位点突变等多种技术手段，作者发现 CNS11 是一个能够整合多种转录因子信号的调控平台。研究表明， RORγt 本身可直接结合 CNS11 ，形成正反馈调控回路，这是所有三型免疫细胞共同依赖的基础机制。在此基础上，不同细胞类型通过引入不同的 “ 协同因子 ” ，赋予 CNS11 细胞类型特异性的调控功能：在 ILC3 中， RUNX3 与 RORγt 协同结合 CNS11 并控制 其发育 过程 ；而在 RORγt⁺ γδT 和 RORγt⁺ Treg 细胞中，转录因子 c-MAF 是 CNS11 发挥功能的关键调控因子。
为进一步验证 RUNX3 在 ILC3 发育中的作用，研究团队构建了 RUNX3 条件性敲除小鼠模型。研究结果显示， RUNX3 的缺失显著损害 ILC3 的发育，并导致固有三型免疫细胞中 RORγt 的表达水平明显下降。值得注意的是，研究还发现 RUNX3 缺失同样显著影响 RORγt⁺ APC 的发育和功能，提示 RUNX3 在 固有 三型免疫 细胞 中具有更为广泛的调控作用。
综上所述，该研究系统论证了CNS11作为Rorc基因核心顺式调控元件的关键作用，揭示了固有与适应性免疫细胞如何通过共享同一顺式元件、却采用不同转录因子组合，实现对同一关键转录因子的差异化调控。这一发现不仅加深了对三型免疫细胞发育与功能调控机制的理解，也为未来差异化靶向不同三型免疫细胞提供了新的理论依据和潜在策略。
清华大学 免疫所 博士生张昊为该论文第一作者，西湖大学 医学院 董晨教授和 清华大学 免疫所 王小虎 副 研究员 为本文的通讯作者。
https://www.science.org/doi/epdf/10.1126/sciadv.adz6964
制版人： 十一
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