Circulation | 岳丽霞课题组揭示心肌缺血/再灌注损伤的新机制：细胞内TRPM7介导Zn²⁺失衡参与心肌细胞焦亡

缺血性心脏病（Ischemic heart disease, IHD）是全球疾病死亡的首要原因【1】 。 及时恢复冠状动脉血流是挽救缺血心肌、恢复心脏功能的关键，但这一过程可引起心肌缺血/再灌注（I/R, ischemia/reperfusion）损伤【2, 3】。研究表明，I/R损伤可占最终心肌梗死面积的50%，因此，在积极实施再灌注治疗的同时，减轻或避免I/R损伤是治疗缺血性心脏病极其重要的策略【4, 5】。然而，由于I/R损伤的发病机制极为复杂，目前仍缺乏有效的治疗手段。TRPM7（Transient Receptor Potential Melastatin 7，瞬时受体电位通道M7亚型）是一种双功能通道激酶，对胚胎及器官发育（包括早期心脏发育）至关重要【6-8】。TRPM7表达广泛， 对Mg2+、Ca2+及Zn2+具有通透性。TRPM7介导的细胞内Zn2+平衡是否参与心脏功能调节是领域里亟待解决的重要问题。

近日，美国康涅狄格大学医学院Pat and Jim Calhoun心脏病中心，岳丽霞团队在Circulation杂志上发表了题为TRPM7 Deficiency Protects Against Myocardial Ischemia-Reperfusion Injury by Regulating Intracellular Zn2+Homeostasis的研究论文，研究发现TRPM7在缺血性心力衰竭患者和缺血/再灌注损伤小鼠心脏表达显著上调，并揭示了细胞内TRPM7通过感受氧化应激信号，释放Zn2+导致细胞内Zn2+失衡，诱发心肌细胞焦亡，促进并加重心肌缺血/再灌注损伤。这一发现颠覆了传统对TRPM7作为离子通道主要在细胞膜发挥其功能的认知，并为缺血性心脏病的治疗和预后改善提供了新的治疗靶点。

研究团队发现，TRPM7在缺血性心力衰竭患者及心肌缺血/再灌注（I/R）损伤小鼠的心脏组织中均显著上调。为明确TRPM7在I/R损伤中的细胞特异性作用，研究利用时间可调控的条件性基因敲除小鼠模型，分别构建了全身性、心肌细胞特异性Trpm7基因敲除小鼠，并建立心脏I/R（2-72小时）损伤模型。研究发现，心肌细胞中TRPM7的缺失可显著减轻急性心肌I/R损伤及心肌细胞死亡（包括细胞凋亡与细胞焦亡）， 提示TRPM7是介导I/R损伤的关键分子。

TRPM7作为一非选择性阳离子通道，在细胞膜上介导微弱内向电流。尽管细胞内TRPM7蛋白占据其总表达量的绝大部分，但细胞内TRPM7的病理生理功能仍不明确。研究人员提出研究假设，细胞内的TRPM7在氧化应激条件下介导Zn²⁺释放，导致细胞内Zn²⁺超载，进而诱发心肌细胞焦亡。利用人诱导多潜能干细胞分化的心肌细胞（hiPSC-CMs）及Trpm7基因敲除小鼠心肌细胞，发现TRPM7缺失或抑制可显著减少氧化应激诱导的细胞内Zn²⁺超载，并减少caspase-1活化、GSDMD剪切及细胞膜完整性丧失等细胞焦亡相关变化。以上结果表明，TRPM7介导的细胞内Zn²⁺超载是氧化应激下心肌细胞焦亡的关键触发因素。

由于TRPM7同时具备离子通道功能与蛋白激酶活性。因此，明确其在缺血/再灌注（I/R）损伤诱导心肌细胞焦亡中究竟以通道功能还是激酶活性为主导，研究人员构建了诱导型心肌细胞特异性TRPM7通道功能缺失转基因小鼠模型（Trpm7Channel-dead）。结果显示，相较于激酶活性缺失小鼠（Trpm7kinase-dead）， Trpm7Channel-dead而非Trpm7kinase-dead显著减轻了心肌I/R损伤并改善了心功能。具体表现为：与 Trpm7kinase-dead I/R小鼠相比，Trpm7Channel-dead小鼠的心脏射血分数、左心室舒张末期内径显著改善，心肌梗死面积明显减小。这一发现在hiPSC-CMs中也得到验证，结果显示，Trpm7Channel-dead可显著减少细胞内Zn²⁺超载并抑制心肌细胞焦亡，而Trpm7kinase-dead处理组则未见保护作用 。这一发现不仅从机制上解析了TRPM7在氧化应激条件下诱导心肌细胞焦亡的分子开关，更关键的是，它为靶向TRPM7的药物治疗提供了精准的靶点：即通过特异性抑制细胞内TRPM7通道孔区调控胞内Zn²+释放通路，而非广谱阻断其激酶功能，可在保留生理性信号转导的同时，实现对缺血/再灌注损伤的高效干预，为开发新型高选择性TRPM7通道抑制剂奠定了理论基础，并拓展了缺血性心脏病的治疗策略。

综上所述，本研究揭示：细胞内TRPM7介导的Zn²⁺释放通过触发细胞焦亡，加剧心脏I/R损伤；且该过程由其通道功能主导。特异性TRPM7通道功能缺失可强效保护心肌细胞免受急性I/R损伤。由于TRPM7在缺血性心力衰竭患者中显著上调，并介导I/R过程中心肌细胞的凋亡与焦亡，靶向抑制TRPM7通道功能或可为I/R损伤及缺血性心脏病提供一种新颖、多效的治疗策略。

岳丽霞教授（ 康涅狄格大学医学院Pat and Jim Calhoun心脏病中心）为本文通讯作者，李欣博士（康涅狄格大学医学院Pat and Jim Calhoun心脏病中心， 耶鲁大学医学院心血管研究中心/干细胞中心）为本文第一作者，Xun Ai教授 (俄亥俄州立大学)，Loren W Runnels教授（罗格斯大学Robert Wood Johnson医学院），Yibing Qiang教授（耶鲁大学医学院心血管研究中心/干细胞中心），Masayuki Matsushita教授（琉球大学）及其课题组成员作为主要贡献人参与了本课题研究。

全文链接：https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/CIRCULATIONAHA.125.074791

制版人：十一

参考文献

1.Tsao CW, Aday AW, Almarzooq ZI, Alonso A, Beaton AZ, Bittencourt MS, Boehme AK, Buxton AE, Carson AP, Commodore-Mensah Y, et al. Heart Disease and Stroke Statistics-2022 Update: A Report From the American Heart Association.Circulation.2022;145:e153-e639. doi: 10.1161/CIR.0000000000001052

2.Hausenloy DJ, Yellon DM. Myocardial ischemia-reperfusion injury: a neglected therapeutic target.J Clin Invest.2013;123:92-100. doi: 10.1172/JCI62874

3.Welt FGP, Batchelor W, Spears JR, Penna C, Pagliaro P, Ibanez B, Drakos SG, Dangas G, Kapur NK. Reperfusion Injury in Patients With Acute Myocardial Infarction: JACC Scientific Statement.J Am Coll Cardiol.2024;83:2196-2213. doi: 10.1016/j.jacc.2024.02.056

4.Ferdinandy P, Andreadou I, Baxter GF, Botker HE, Davidson SM, Dobrev D, Gersh BJ, Heusch G, Lecour S, Ruiz-Meana M, et al. Interaction of Cardiovascular Nonmodifiable Risk Factors, Comorbidities and Comedications With Ischemia/Reperfusion Injury and Cardioprotection by Pharmacological Treatments and Ischemic Conditioning.Pharmacol Rev.2023;75:159-216. doi: 10.1124/pharmrev.121.000348

5.Yellon DM, Hausenloy DJ. Myocardial reperfusion injury.N Engl J Med.2007;357:1121-1135. doi: 10.1056/NEJMra071667

6.Jin J, Desai BN, Navarro B, Donovan A, Andrews NC, Clapham DE. Deletion of Trpm7 disrupts embryonic development and thymopoiesis without altering Mg2+ homeostasis.Science.2008;322:756-760. doi: 10.1126/science.1163493

7.Jin J, Wu LJ, Jun J, Cheng X, Xu H, Andrews NC, Clapham DE. The channel kinase, TRPM7, is required for early embryonic development.Proc Natl Acad Sci U S A.2012;109:E225-233. doi: 10.1073/pnas.1120033109

8.Sah R, Mesirca P, Mason X, Gibson W, Bates-Withers C, Van den Boogert M, Chaudhuri D, Pu WT, Mangoni ME, Clapham DE. Timing of myocardial trpm7 deletion during cardiogenesis variably disrupts adult ventricular function, conduction, and repolarization.Circulation.2013;128:101-114. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.000768

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