艾滋病为何难以痊愈？这项研究给出了迄今最清晰的答案

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自上世纪 90 年代抗逆转录病毒治疗（ART）问世以来，艾滋病病毒（HIV）感染已从一种致命性疾病转变为可通过服药有效控制的慢性病。患者只要坚持服药，血液中的病毒水平可被抑制至检测不到的程度，从而享有正常的生活和寿命。然而，这并非真正的治愈，因为一旦停药，患者的体内病毒会在数周内迅速反弹，重新占据主导地位。

这一顽固复发现象的背后，是一个困扰科学界近三十年的核心难题——HIV 的“潜伏感染”。病毒会将自己的遗传物质整合到极少数免疫细胞的基因组中，并进入一种休眠状态，这些细胞如同深埋地下的“病毒保险箱”，在抗病毒药物的压力下保持沉默，伺机而动。

这些携带完整、有复制能力病毒的细胞群体，被称为“病毒库”。由于其数量极其稀少——在患者每一百万个 CD4+ T 细胞中可能仅有 1 到 100 个，科学家长期以来难以捕获并深入研究它们，根除病毒库的目标遥不可及。

近日，发表在 Nature 上的一项研究在这个问题上取得重大突破, 文章以加速预览（Accelerated Article Preview）形式发表。来自康奈尔医学院、洛克菲勒大学等机构的研究团队，成功分离并培养出能够长期存活、持续产生感染性病毒的免疫细胞克隆。这些被称为“真实病毒库克隆”（ARCs）的细胞，让科学家第一次能在实验室中近距离观察 HIV 最顽固的藏身之所。

（来源：Nature）

在实验伊始，研究团队面临的最大挑战是如何从海量细胞中找到这些稀有的“带毒者”。团队改进了筛选技术，通过特定的免疫标记将可疑细胞富集，并利用 HIV 蛋白作为检测探针。只有真正产生病毒的细胞才会被保留，经过反复纯化，最终获得了纯度接近 100% 的病毒库克隆。

令人意外的是，在放入含有抗病毒药物的培养基中，这些细胞不仅没有死亡，反而能够稳定增殖，在体外存活数月并扩增到数亿个。这打破了过去只能从患者血液中短暂观察病毒库细胞的局限，为深入研究提供了充足的材料。整个研究共分离出 10 个这样的克隆，其中 7 个携带完整的 HIV 基因组，3 个携带缺陷病毒。

图 | 真实病毒库的分离策略及过程（来源：论文）

通过基因测序，研究团队揭示了一个重要规律：在 7 个完整病毒中，有 6 个整合在人类基因组中转录活性较低的“冷区”（cold spot），如锌指蛋白基因或异染色质区域。相比之下，缺陷病毒更多整合在普通基因中。

团队判断这并非偶然。病毒最初感染时的整合位置是随机的，但在长期的免疫压力下，那些整合在活跃基因区的病毒更容易被激活表达，从而暴露给免疫系统被清除；而藏身于冷区的病毒则能更好地保持沉默，在患者体内存续多年。这就像是一场长达数年的捉迷藏比赛，最终获胜的都是最擅长隐藏的选手。

研究团队对一位代号为 OM5334 的患者进行的 12 年追踪印证了这一点。在抗病毒治疗初期，患者体内总的病毒库迅速衰减，但三个特定的克隆却保持了惊人的稳定。治疗开始时它们各占感染细胞的比例不到 0.2%，但 3.5 年后，其中一个克隆竟占到了所有完整病毒库的 34.6%。

进一步的分析揭示了这些“长寿”克隆的秘密武器。研究发现，这些细胞属于一类特殊的记忆 T 细胞，它们拥有针对 EB 病毒的免疫应答能力。

EB 病毒是一种常见的疱疹病毒，在全球超过 90% 的成年人体内潜伏着。这意味着，这些携带 HIV 的 CD4+ T 细胞实际上是在“寄生”于人体正常的免疫反应中。

每当人体需要调动免疫系统来对抗 EB 病毒等其他病原体时，这些潜伏的 HIV 克隆细胞也会被一同激活并开始大量增殖，以支持针对外来威胁的免疫应答。在这个过程中，它们不仅实现了自身的复制，还顺带维持了 HIV 的潜伏感染状态，可以说一举两得。这种巧妙的增殖模式，使得病毒库的规模能够在一定程度上自我维持甚至扩大，极大地增加了清除的难度，也解释了为何病毒库一旦形成就如此难以衰减。

在传统的“激活—杀伤”治疗策略设想里，如果能用药物强制激活潜伏的病毒，让感染细胞暴露出来，免疫系统就能将它们清除。但研究表明，现实并非完全如此。在未受刺激的状态下，不同病毒库克隆中只有 0% 到 3.4% 的细胞表达病毒蛋白。而且即使用被认为能“最大程度”激活 HIV 的强力刺激剂处理，大多数病毒仍顽固地保持沉默。

深入分析揭示，虽然刺激能启动病毒基因的转录，但大部分转录过程会在中途受阻，无法产生完整的病毒蛋白。这完全颠覆了简单“激活—杀伤”策略的理论基础。

既然有些细胞确实在表达病毒蛋白，为什么免疫系统不能将它们清除？研究团队设计了一种“慢速治愈”实验，让 HIV 特异性的细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL，主要职责是直接识别并消灭被病毒感染的细胞、癌细胞或受损细胞）与病毒库细胞共同培养。

研究发现，病毒库细胞对免疫清除的反应存在巨大差异。对于像 ARC-ZNF721 这样“脆弱”的克隆，即使它们极少表达病毒（瞬时表达率<2%），只要 CTL 免疫杀伤力足够强且持续时间长，就能通过累积效应清除超过 90% 的细胞。

然而，另一类像 ARC-Chr16 的克隆却天生带有“护甲”，即便在同样的免疫压力下不仅未被清除，反而持续扩增。实验证实，这种抗性并非来自病毒本身，而是源于细胞自身的代谢特性：它们拥有极低的氧化应激水平，能有效抵御 CTL 攻击时引发的致命“氧化风暴”。

针对这一机制，研究提出了“代谢增敏”的全新策略。团队发现，使用一种已获批的老药去铁胺（DFO）可以提高这些耐药细胞内的氧化应激水平，强行将其推过“死亡阈值”，使其重新对 CTL 杀伤敏感，从而将病毒释放量降低了 95% 以上。

（来源：论文）

此外，研究还指出患者体内的免疫细胞常因长期对抗病毒而“疲惫”（缺乏杀伤性颗粒酶 B），可通过免疫因子 IL-15 恢复其功能。

总的来说，这项研究为 HIV 治愈绘制了一幅比以往更清晰的图景。病毒库细胞并非铁板一块，而是展现出高度异质性：有的深藏在基因组冷区，有的对免疫杀伤敏感，有的则具有内在抗性。这意味着，未来的治愈方案可能需要“三管齐下”：用药物削弱病毒库的代谢防御、唤醒疲惫的免疫系统，并配合持续的免疫压力，才能有效清除这些顽固的病毒库。

从治疗角度看，DFO 作为已上市药物，其增敏免疫杀伤的作用提供了最直接的临床应用线索。但将一种铁螯合剂重新定位用于 HIV 治疗，仍需要解决剂量、给药方式和全身副作用等问题。

当然，研究也存在明显局限。病毒库克隆的分离方法本身可能存在选择偏向，倾向于捕获那些会表达病毒且表达后不会立即死亡的细胞。此外，长期体外培养可能改变细胞的某些状态。研究团队坦承，要验证这些克隆是否真正代表导致复发的主要病毒库，还需要与临床治疗中断研究相结合。

论文 DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-026-10298-w

运营/排版：何晨龙

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