显著降低肺癌复发风险，罕见突变肺癌患者术后有新治疗选择！

作者：seacat

礼来公司2月16日宣布其RET靶向药塞普替尼的3期LIBRETTO-432临床试验取得积极结果，达到研究终点：塞普替尼作为术后辅助治疗药物与安慰剂相比，可显著降低II-IIIA 期RET融合非小细胞肺癌患者根治治疗后的疾病复发或死亡风险。目前塞普替尼已经在国内上市，且晚期RET融合非小细胞肺癌适应症已纳入医保。

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早中期RET融合非小细胞肺癌治疗缺乏数据

RET融合仅在1%～2%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中发现，在腺癌中相对多见。由于RET融合NSCLC患者罕见，目前尚无早期和中期（IB-IIIA期）的治疗数据，一般指南只能推荐早中期RET融合按照无驱动基因改变进行治疗，对于II-IIIA期可切除肿瘤或原发肿瘤大于4 cm的患者，根治性手术切除后，采用4个周期的铂类化疗进行辅助治疗，而对于早期（I期且肿瘤小于4cm）RET融合NSCLC，术后观察是首选方案。

对于围手术期免疫治疗，RET融合也缺乏数据，多数临床研究要么排除RET融合患者，要么纳入的样本数量极少，缺乏代表性。

近年来ADAURA研究和ALINA研究分别证明EGFR-TKI和ALK-TKI辅助治疗，可降低EGFR突变和ALK融合早中期NSCLC患者的疾病复发或死亡风险，提示对于存在驱动基因改变的早中期NSCLC，TKI辅助治疗有着重要的作用。

图片来源：包图网

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术后塞普替尼治疗3年可显著降低复发风险

LIBRETTO-432 是一项 III 期、全球性、多中心、随机、双盲、对照临床试验，旨在评估塞普替尼与安慰剂在完成根治性治疗（手术或放疗）以及适合的辅助治疗（放化疗）的RET融合阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者中的疗效。

该试验共纳入 151 例患者，按 1:1 的比例随机分组，分别接受塞普替尼或安慰剂作为RET融合阳性 NSCLC 的辅助治疗，持续时间最长3年。安慰剂组出现疾病复发可接受塞普替尼治疗。

该试验主要终点是研究者在主要分析人群中评估的无事件生存期(EFS，事件指复发或死亡)，该人群包括 II-IIIA 期RET融合阳性 NSCLC 患者。

目前礼来公司宣布LIBRETTO-432试验中塞普替尼组患者的研究者评估的无事件生存期（EFS）得到了具有高度统计学意义和临床意义的改善，总体生存结果显示有改善趋势。礼来公司表示详细研究结果将在即将召开的医学大会上发表，提交给同行评审期刊，并与全球卫生当局进行讨论。

虽然现在没有塞普替尼辅助治疗的具体疗效数据，我们可以重温一下塞普替尼一线治疗RET融合晚期NSCLC的疗效数据，LIBRETTO-431试验结果显示塞普替尼一线治疗的中位无进展生存期达到24.8个月，即一半的患者超过2年疾病依然受控，而作为对照组的化疗+/-免疫则只有11.2个月中位无进展生存期。

此外塞普替尼可降低74%的中枢神经进展风险。塞普替尼在晚期患者中的持久疗效，尤其是显著降低中枢神经系统进展风险的能力，对辅助治疗都是同样有益的。

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塞普替尼需要注意的不良反应

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肝毒性：

接受塞普替尼治疗的患者中，3%发生严重肝脏不良反应。59%的患者出现天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高，其中11%为3级或4级不良事件；55%的患者出现丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高，其中12%为3级或4级不良事件。在开始使用塞普替尼前，应监测ALT和AST水平；在治疗的前3个月内，每2周监测一次；之后每月监测一次，并根据临床需要进行监测。根据不良反应的严重程度，暂停、减少剂量或永久停用塞普替尼。

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肺毒性：

接受塞普替尼治疗的患者可能发生严重的、危及生命的甚至致命的间质性肺病（ILD）/肺炎。接受塞普替尼治疗的患者中，ILD/肺炎的发生率为1.8%，其中0.3%为3级或4级不良事件，0.3%为致命反应。应监测提示ILD/肺炎的肺部症状。对于任何出现急性或加重呼吸道症状（例如呼吸困难、咳嗽和发热）的患者，应暂停使用塞普替尼并立即进行ILD筛查。根据确诊ILD的严重程度，暂停使用、降低剂量或永久停用塞普替尼。

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高血压：

41% 的患者出现高血压 ，其中 20% 为 3 级高血压，1 例（0.1%）为 4 级高血压。总体而言，6.3% 的患者因高血压而中断用药，1.3% 的患者因高血压而减少剂量。治疗期间出现的高血压最常使用降压药物进行控制。对于未控制的高血压患者，不应开始使用塞普替尼。在开始使用塞普替尼前，应优化血压管理。用药 1 周后监测血压，之后至少每月监测一次，并根据临床需要进行监测。根据情况开始或调整降压治疗。根据高血压病情严重程度，暂停、减少剂量或永久停用塞普替尼。

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此外还需注意心脏QT间期延长、出血和超敏反应（皮疹、发热、关节痛等）。

总结，LIBRETTO-432临床试验的成功预示罕见突变辅助靶向治疗是可行的，对于早中期的NSCLC患者，完善的基因检测已经是非常必要了，对于围手术期的治疗选择具有决定性的指导作用。

参考文献

https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lillys-retevmo-selpercatinib-delivers-substantial-event-free

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