上海
2月24日，上海市免疫学研究所/中国科学院组织微环境与肿瘤重点实验室/上海交通大学医学院附属瑞金医院/首都儿科研究所研究团队合作共同在期刊《Journal for ImmnoTherapy of Cancer》上发表了研究论文，题为“Specific depletion of TIGIThigh CD226− clonally expanded intratumoral Tregs defines safe and effective TIGIT targeting”，本研究通过使用小鼠模型和临床样本分析，发现了一群 TIGIT 高表达 CD226 阴性的克隆性扩增肿瘤浸润调节性 T 细胞（Tregs），这是限制 TIGIT 阻断增强效应细胞功能的主要障碍。αTIGIT-IgG1-ADCC 特异性靶向并消除了 TIGIT 高表达 CD226 阴性的克隆性扩增 Treg 细胞亚群，与野生型（WT）和临床试验失败的αTIGIT 相比，显著提高了抗肿瘤疗效。从机制上讲，通过αTIGIT-IgG1-ADCC 清除这些 Tregs 解除了它们对干细胞样 CD4+ T 细胞的抑制，促进了其分化为辅助性 T 细胞 1（Th1）效应细胞。Th1 分泌的γ干扰素（IFN-γ）进一步增强了肿瘤浸润 CD8+ T 细胞的功能。重要的是，肿瘤浸润的克隆性扩增 Tregs 的存在以及对干细胞样 CD4+ T 细胞的抑制与非小细胞肺癌患者免疫治疗反应不佳相关。精准清除肿瘤内克隆性扩增的调节性 T 细胞对于充分发挥αTIGIT 的治疗潜力至关重要。这些新发现为克服当前基于αTIGIT 的癌症免疫疗法的局限性提供了关键的理论依据和战略方向。
TIGIT 免疫检查点：作用机制、抗肿瘤前景与临床治疗瓶颈解析
01
TIGIT（T 细胞免疫球蛋白和 ITIM 结构域）是一种免疫检查点受体，通过与高亲和力配体——脊髓灰质炎病毒受体结合来调节免疫反应，从而抑制共刺激受体 CD226 并抑制 T 细胞和自然杀伤（NK）细胞的活化。这种机制与细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4（CTLA-4）/CD28/B7 轴类似，有助于肿瘤免疫逃逸，使 TIGIT 成为一个有吸引力的治疗靶点。临床前研究表明，阻断 TIGIT 可增强抗肿瘤免疫，然而，抗 TIGIT 抗体（αTIGIT）的临床试验，即使与抗程序性死亡 1/程序性死亡配体 1 抗体（αPD-1/PD-L1）联合治疗，结果也令人失望。这凸显了阐明限制 TIGIT 靶向治疗效果机制的必要性。
在一种模拟非小细胞肺癌肿瘤微环境中 TIGIT-CD226 表达模式的小鼠肿瘤模型中，αTIGIT 未显示出抗肿瘤活性
02
研究人员利用公开的 MC38 结肠肿瘤模型中肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）数据，分析了 Tigit 的表达模式。与非小细胞肺癌（NSCLC）肿瘤微环境（TME）中的发现一致，Tigit 主要在调节性 T 细胞（Tregs）、CD4+常规 T 细胞（Tconv）、CD8+T 细胞和自然杀伤（NK）细胞中表达，其中在 Tregs 中的表达最高。Cd226 主要在效应细胞群中表达，而在 Tregs 中几乎不表达，共表达极少。流式细胞术分析证实，TIGIT 在 Tregs 中富集，而在其他亚群中的表达极低，而 CD226 仅限于效应细胞。scRNA-seq 分析显示，肿瘤浸润白细胞中的 Pvr 表达水平较低，且主要局限于抗原提呈细胞（APCs），尤其是巨噬细胞。由于该数据集中未捕获肿瘤细胞，研究人员通过流式细胞术评估了 MC38 肿瘤细胞上的 PVR 表达，结果显示肿瘤细胞上 PVR 表达较高，而 CD8+T 细胞上表达极低。这些表达模式与人类肿瘤中的观察结果非常相似，支持 MC38 肿瘤模型作为评估基于αTIGIT 的 NSCLC 治疗的临床前平台。
随后，研究人员开发了一种人源化 IgG1 TIGIT 阻断抗体，即αTIGIT-IgG1-WT 或 h33D2-IgG1-WT，并评估了其在 MC38 肿瘤中的抗肿瘤疗效。正如预期的那样，αTIGIT-IgG1-WT 单药治疗未能抑制肿瘤生长，与临床上不成功的 TIGIT 抑制剂类似，这表明仅阻断 TIGIT 无法在 TIGIT 高表达的肿瘤微环境中恢复 CD226-PVR 信号传导。
结论
03
总之，这些发现解释了当前 TIGIT 抑制剂疗效有限的原因，并支持增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）的αTIGIT 作为选择性清除高度抑制性、克隆性扩增的调节性 T 细胞（Tregs）的策略。这种靶向方法保留了效应细胞，最大限度地减少了广泛的免疫抑制，并与免疫治疗反应的改善相关，凸显了其在癌症治疗中的转化潜力。
参考资料：
https://jitc.bmj.com/content/14/2/e013636-17
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