Genome Biol | 罗锡梅/宋江宁团队合作开发基于单药知识迁移与多模态注意力的抗癌药物协同预测新方法

撰文丨陈瑶佳

联合用药能够在提升疗效、降低剂量相关毒性、延缓耐药等方面带来优势，但药物组合空间巨大、癌细胞异质性强，难以通过实验穷举筛选，因此需要计算模型来高效优选潜在协同组合。而药物组合的数据存在天然稀疏、不同数据集之间的药物与细胞系分布差异明显，“药物结构—细胞分子特征”的交互机制复杂等问题，因此需要预测模型既要充分融合多源信息，又要在未见药物/未见细胞系等场景下保持泛化能力，并提供可解释线索。现有深度学习方法虽然能融合药物的SMILES、指纹及细胞基因表达等信息，但仍常面临两类关键挑战：其一，跨模态依赖建模不足或融合模块可解释性有限；其二，往往忽略“单药反应”（monotherapy responses）与“组合协同”（drug-synergy prediction）之间的内在耦合，而单药数据规模更大、可作为重要先验来缓解组合标签稀疏问题。

近日，电子科技大学罗锡梅副研究员与Monash大学宋江宁教授合作在Genome Biology杂志上在线发表了题为UniSyn: a multi-modal framework with knowledge transfer for anti-cancer drug synergy prediction的研究论文。该研究提出一种名为UniSyn的深度学习框架：这是一个可解释的多模态模型，通过将单药反应中学习到的知识迁移到药物协同预测任务中，从而提升协同预测的准确性与泛化能力。

UniSyn以大规模药物协同数据为基础进行训练，输入端同时引入药物与细胞系的多模态信息：对药物侧，分别从指纹（fingerprint）、SMILES 序列与分子图获取互补表征；对细胞侧，整合基因表达、突变与拷贝数变异等多组学特征，以覆盖影响协同效应的关键因素。在模型结构上，UniSyn 设计了 hybrid attention 融合机制：先通过self-attention在“药物内部”与“细胞内部”完成模态内信息整合，再通过双向cross-attention显式建模“药物-细胞”交互，从而得到context-aware的drug-cell表征用于协同预测。为了缓解协同标签稀疏并提升跨场景泛化，UniSyn进一步引入知识迁移/蒸馏策略：在共享backbone上联合学习“单药敏感性预测”与“协同预测”，并将单药任务中更稳定的学习信号对齐到组合空间，使协同预测能够持续受益于单药先验。最后，在预测阶段，模型在共享表征之上分别输出单药敏感性结果与协同分值，实现对多种未见设置（如未见药物对、未见细胞系等）的稳健预测，通过注意力权重与消融实验分析了各种模态的重要性，以支撑 UniSyn在真实药物组合优选场景中的实用性与可靠性。

在模型总体性能验证中，作者首先评估 UniSyn 在两个任务上的表现：药物协同预测（synergy regression）与单药敏感性预测（monotherapy sensitivity classification）。在协同任务上，UniSyn 相比多种代表性方法取得更优的综合指标，说明多模态建模与训练策略能够更准确地刻画“药物组合—细胞系”交互对协同效应的影响；在单药任务上，UniSyn 同样达到更高的判别能力（如 AUC 更优），表明该框架不仅提升协同预测，也能同时增强对单药反应的刻画能力，从结果层面验证了“联合建模两类相关任务”的有效性。

为了进一步验证 UniSyn 的泛化能力而不仅是“随机划分下的高分”，作者在 DrugComb 上设置了多种更具挑战性的冷启动评估场景（如未见药物组合、未见细胞系、以及二者同时未见）。实验目的在于模拟真实应用：模型往往需要对训练中未出现过的组合或细胞系进行预测。结果显示 UniSyn 在这些未见场景中仍保持领先或更稳定的表现，说明模型学到的并非仅靠记忆训练分布，而是具有更强的外推能力；进一步的 few-shot 结果也表明，当只提供少量来自新细胞系的样本时，模型性能可以继续明显提升，验证其在数据稀缺场景下具备一定的快速适配潜力。

为了验证模型对“协同定义差异”和“跨数据集分布偏移”的鲁棒性，作者进一步在多种协同评分体系（如 Loewe、Bliss、ZIP、HSA）下进行一致性测试，并在另外两个数据集（如 O’Neil、NCI-ALMANAC）上进行评估，排除模型只对某一种评分假设或某一个数据分布“过拟合”的可能。结果显示 UniSyn 在多数评分体系下保持优势，在不同数据集的强分布差异条件下仍能取得更好的预测效果。

最后，为了验证 UniSyn 在真实应用中的泛癌（pan-cancer）预测价值，作者将训练好的模型迁移到大规模细胞系资源上，对多细胞系、多组合进行系统协同预测与模式挖掘。结果表明，模型可以在泛癌层面识别出不同细胞系/细胞簇的协同敏感性差异，并结合下游分析给出与癌相关通路一致的线索，证明 UniSyn具备支撑大规模协同组合筛选与机制线索挖掘的应用潜力。

综上，UniSyn的结果依次论证了：其一，在协同预测与单药预测两个任务上都能取得更强表现；其二，在未见药物组合/未见细胞系/跨评分体系等设置下仍保持稳定优势，验证了泛化性与鲁棒性；其三，在泛癌规模的预测与模式分析中具备可用性，能够支持从大组合空间中进行协同优选与生物学线索挖掘。

电子科技大学罗锡梅副研究员与Monash大学宋江宁教授，为本文共同通讯作者，电子科技大学博士生陈瑶佳为本文第一作者。

原文链接：https://link.springer.com/article/10.1186/s13059-026-03972-9

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