Horner-Wadsworth-Emmons反应

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1958年，L. Horner利用烷基二苯基氧膦的负离子和醛酮反应成功制备了烯烃。这一对的改进反应被称为Horner-Wittig反应（或Horner反应）。但这一改进被广泛应用于有机合成，却是在六十年代早期，因为此时W.S. Wadsworth和W.D. Emmons成功利用了磷酸酯（R1=O-alkyl）制备烯烃。在他们的研究中指出了磷酸酯比原来的三苯基膦叶立德有更多的优点。利用稳定的磷酸酯的碳负离子（多数情况下R1=O-alkyl and R2=CO2-alkyl）和醛酮立体选择性地制备烯烃的反应被称为Horner-Wadsworth-Emmons成烯反应 (或HWE反应)。产物主要为E-型烯烃。底物可以从亚磷酸和α-卤代酯进行得到。此反应除了酯以外，腈、芳基、乙烯基，硫化物，胺，醚等官能团耐受度也很好。

HWE反应和传统的Wittig反应有如下优点：1）磷酸酯比原来的鏻盐更容易制备，并且更加经济；2）磷酸酯负离子比原来的磷叶立德亲核性更强，因此它几乎可以和所有的醛酮在温和的条件下进行反应；3）位阻较大的酮在Wittig反应中是不反应的，但在此反应中可以进行；4）磷酸酯的α-碳负离子在成烯反应之前可以进一步修饰（和一些亲电试剂反应，如烷基，卤化物等），而叶立德一般是不可以的进行的；5）副产物磷酸二烷基酯是水溶性的，因此可以很容易的从烯烃产物中分离，而非水溶性的三苯氧膦则很难分离。

反应特点:1）选择性的制备E构型的二取代烯烃比Wittig反应需要更温和的条件（R2需要和期初的双键进行共轭）；2）可以增大烷基取代基（R1或R2, R=异丙基）来增加E构型的选择性；3）立体选择性主要和底物相关，但可以通过使用更小位阻的取代基（如R1，R2=甲基）或使用强的游离碱（如KOt-Bu）使之主要生成Z构型的烯烃。

有几种HWE反应的改进反应：1）Still-Gennari改进中R1=OCH2CF3，主要得到Z构型的烯烃；2）对于碱敏感的底物，使用金属盐（LiCl or NaI）和弱胺碱（如DBU）可以有效的避免消除反应；3）不对称的HWE成烯反应；4）Corey-Kwiatkowsk改进，其使用磷酸二酰胺立体选择性地制备(Z)-烯烃，(Me2N)2P(O)CH2R, R=aryl。

反应机理

反应实例

【 J. Am. Chem. Soc.2000, 122, 4982-4983.】

【 J. Org.Chem.1998, 63, 1221-1225】

【 Angew. Chem., Int. Ed. Engl.2002, 41, 841-843】

【 J. Org. Chem.2003, 68, 3026–3042】

【 J. Org. Chem.2013,78, 93–103】

把膦酸酯变成(CF3CH2O)2P(O)-基能使反应呈Z选择性(Still-Gennari法)。

【Still, W. C.; Gennari, C. Tetrahedron Lett. ,1983, 24, 4405.】

使用(ArO)2P(O)-基也能使反应呈Z选择(安藤法)。

【(a) Ando, K. J. Org. Chem.1997, 62, 1934. DOI: 10.1021/jo970057c (b) Ando, K. J. Org. Chem.1998, 63, 8411. DOI: 10.1021/jo981337a (c) Ando, K. J. Org. Chem.1999, 64, 6815. DOI:10.1021/jo9909150】

使用LiCl作添加剂时，能在DBU或Hünig Base弱碱性条件下进行反应。使用对强碱NaH或LDA不稳定的化合物时，该反应非常有效 (Roush-正宗法)。

【Blanchette, M. A.; Choy, W.; Davis, J. T.; Essenfeld, A. P.; Masamune, S.; Roush, W. R.; Sakai, T. Tetrahedron Lett.1984, 25, 2183.】

相关文献

1. (a) Horner, L.; Hoffmann, H.; Wippel, H. G.; Klahre, G. Chem. Ber. 1959, 92, 2499–2505. (b) Wadsworth, W. S., Jr.; Emmons, W. D. J. Am. Chem. Soc. 1961, 83, 1733–1738. (c) Wadsworth, D. H.; Schupp, O. E.; Seus, E. J.; Ford, J. A., Jr. J. Org. Chem.1965, 30, 680–685.

2. Maryanoff, B. E.; Reitz, A. B. Chem. Rev. 1989, 89, 863-927. (Review).

3. Shair, M. D.; Yoon, T. Y.; Mosny, K. K.; Chou, T. C.; Danishefsky, S. J. J. Am. Chem.Soc. 1996, 118, 9509–9525.

4. Nicolaou, K. C.; Boddy, C. N. C.; Li, H.; Koumbis, A. E.; Hughes, R. J.; Natarajan, S.;Jain, N. F.; Ramanjulu, J. M.; Bräse, S.; Solomon, M. E. Chem. Eur. J. 1999, 5, 2602–2621.

5. Comins, D. L.; Ollinger, C. G. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 4115–4118.

6. Lattanzi, A.; Orelli, L. R.; Barone, P.; Massa, A.; Iannece, P.; Scettri, A. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 1333–1337.

7. Ahmed, A.; Hoegenauer. E. K.; Enev, V. S.; Hanbauer, M.; Kaehlig, H.; Öhler, E.; Mulzer, J. J. Org. Chem. 2003, 68, 3026–3042.

8. Blasdel, L. K.; Myers, A. G. Org. Lett. 2005, 7, 4281–4283.

9. Li, D.-R.; Zhang, D.-H.; Sun, C.-Y.; Zhang, J.-W.; Yang, L.; Chen, J.; Liu, B.; Su, C.; Zhou, W.-S.; Lin, G.-Q. Chem. Eur. J. 2006, 12, 1185–1204.

10. Rong, F. Horner–Wadsworth–Emmons reaction In Name Reactions for Homologations-Part I; Li, J. J., Ed.; Wiley: Hoboken, NJ, 2009, pp 420-466. (Review).

11. Okamoto, R.; Takeda, K.; Tokuyama, H.; Ihara, M.; Toyota, M. J. Org. Chem. 2013,78, 93–103.

参考资料

一、Strategic Applications of Named Reactions in OrganicSynthesis, László Kürti and Barbara Czakó, Horner-Wadsworth-Emmonsolefination，page 212-213.

二、化学空间：https://cn.chem-station.com/reactions/%e5%81%b6%e8%81%94%e5%8f%8d%e5%ba%94/2014/01/%e9%9c%8d%e7%ba%b3%e5%b0%94%ef%bc%8d%e6%b2%83%e5%85%b9%e6%b2%83%e6%80%9d%ef%bc%8d%e5%9f%83%e8%92%99%e6%96%af%e5%8f%8d%e5%ba%94horner-wadsworth-emmons%e5%8f%8d%e5%ba%94.html

三、J.J. Li, Name Reactions: A Collection of Detailed Mechanisms and Synthetic Applications, Horner–Wadsworth–Emmons reaction，page 323-324.