Cell Rep丨高成江团队揭示免疫细胞脂质代谢重编程调控抗真菌免疫信号转导的新机制

最新研究数据显示全球每年约有655万人面临严重真菌感染威胁，相关死亡人数达375万人，真菌感染发病率较十年前出现显著上升。真菌感染的高发病率和高死亡率对全球公共卫生体系提出严峻挑战，而现有抗真菌药物存在药物毒性、耐药性、组织渗透性差等相关问题，因此深入了解宿主抗真菌免疫调控机制，对于揭示潜在真菌感染治疗靶点和改善真菌感染治疗策略至关重要。

近日，山东大学基础医学院高成江教授团队在Cell Reports杂志发表题为Triglyceride induces endoplasmic reticulum lipid bilayer stress to activate PERK and enhance antifungal immunity的研究论文。该研究论文发现免疫细胞脂质代谢重编程调控抗真菌免疫信号转导的新机制。

研究团队前期成果发现，真菌感染会诱导巨噬细胞内的甘油三酯（Triglycerides，TG）合成显著性增加，并通过脂滴限制真菌吞噬体的过量形成，进而减少巨噬细胞死亡，为宿主感染真菌提供保护性抗真菌免疫（Cell Mol Immunol. 2025; 22(5):468-484）。本研究进一步发现，真菌早期感染能够引起甘油三酯在巨噬细胞内质网腔内迅速合成，甘油三酯在内质网腔内短时间积聚，使得内质网膜脂质双分子层的饱和度增加，引起脂质双层应激诱导的ER Stress。同时内质网膜饱和度的增加降低膜磷脂流动性，使得ER Stress中的PERK激酶能够通过自身跨膜结构域前端的两亲性螺旋感知脂质双层应激，引起自身二聚化和自磷酸化被激活。巨噬细胞通过模式识别受体（PRR）识别真菌细胞壁成分后，激活CLR、TLR信号通路以启动免疫应答，激活的PERK能够磷酸化SHP-1的S528位丝氨酸位点，进而招募HSPA8通过分子伴侣介导的自噬途径降解，增强SYK介导的抗真菌信号转导。另外，体内构建小鼠系统性真菌感染模型，发现巨噬细胞特异性敲除Perk（Perkflox/flox Lyz2-Cre）的小鼠, 对白念珠菌侵袭更加易感。相反，若使用PERK小分子激动剂CCT020312治疗，能够促进感染早期的免疫应答与促炎症细胞因子分泌，同时肾脏感染部位可招募更多的巨噬细胞和中性粒细胞对真菌进行清除，显著改善侵袭性真菌在宿主内的感染进程。综上所述，本研究进一步阐明了甘油三酯代谢网络对抗真菌免疫反应的调控，即在真菌感染早期通过诱导ER Stress反应，激活PERK激酶，促进抗真菌免疫应答，而在真菌感染晚期，TG累积形成脂滴限制真菌吞噬体的过量形成，进而减少巨噬细胞死亡，为宿主感染真菌提供保护性抗真菌免疫。同时揭示了脂质代谢网络调控免疫应答的多样性，为治疗系统性真菌感染提供了潜在的治疗靶点与策略。

山东大学基础医学院博士研究生吴瀚为第一作者，基础医学院副研究员孙万伟、高成江教授为共同通讯作者。山东大学为第一作者单位和通讯作者单位。

原文链接： https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(26)00054-9?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS2211124726000549%3Fshowall%3Dtrue

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