科学家发现胰腺癌细胞的“隐身开关”

科学家们揭示了胰腺癌用来领先免疫系统一步的隐藏策略。

科学家们可能已经发现了让癌症在众目睽睽之下隐藏起来的分子开关。

这一发现能否改变科学家们对待癌症治疗的方式？实验室结果表明，答案是肯定的。一个国际研究团队已经确定了一个关键的生物过程，该过程帮助胰腺癌生长并躲避免疫系统的检测。当他们在动物研究中干扰这一过程时，肿瘤显著缩小。

这项工作揭示了癌细胞用来保护自己免受免疫攻击的核心机制。在实验动物中阻断这一保护途径，导致了肿瘤大小的显著减小，揭示了一种潜在的新治疗策略。

研究发表于《细胞》，全球合作支持

研究结果发表在《细胞》期刊上。该研究由莱奥妮·乌尔（Leonie Uhl）、阿梅尔·阿齐巴（Amel Aziba）和西娜·勒贝特（Sinah Löbbert）领导，与维尔茨堡大学、麻省理工学院和维尔茨堡大学医院的同事合作完成。

该研究由维尔茨堡大学生物化学与分子生物学系主任马丁·艾勒斯（Martin Eilers）指导，是“癌症大挑战”KOODAC团队研究项目的一部分。资金支持来自英国癌症研究中心、儿童无癌基金会和法国国家癌症研究所，通过“癌症大挑战”计划提供。欧洲研究理事会授予马丁·艾勒斯的高级资助项目提供了额外支持。

MYC：肿瘤生长的强大驱动力

研究人员聚焦于MYC，一种长期以来被认为是癌症生物学主要驱动力的蛋白质。MYC被称为致癌蛋白，因为它促使细胞分裂和增殖。艾勒斯解释说：“在许多类型的肿瘤中，这种蛋白质是细胞分裂以及随之而来的不受控制的肿瘤生长的核心驱动力之一。”

然而，一个重要谜团仍然存在。具有高MYC活性的肿瘤生长迅速，但它们常常逃脱免疫系统的检测。这些快速生长的癌症是如何避免触发人体自然防御的呢？

MYC出人意料的双重角色

该研究揭示，MYC不仅仅是激活促进生长的基因。在快速扩张的肿瘤内部的应激条件下，MYC改变了其行为。它不再附着于DNA，而是开始与新形成的RNA分子结合。

这种转变引发了一系列连锁反应。多个MYC蛋白质聚集成称为多聚体的致密簇，形成类似分子凝聚物的结构。这些簇吸引其他蛋白质，特别是外泌体复合物，将它们集中在细胞内的单一位置。

然后，外泌体复合物执行清理操作。它会分解RNA-DNA杂交体，这是基因活性的有缺陷副产物。通常，这些杂交体作为强烈的内部警报信号，提醒免疫系统细胞内部发生了异常。

癌症如何沉默免疫警报信号

通过组织清除RNA-DNA杂交体，MYC有效地在这些信号触发免疫反应之前将其关闭。没有这些信号，免疫系统永远不会收到癌症存在的信息。肿瘤对免疫细胞保持隐藏状态。

该团队证明，这种隐身功能依赖于MYC蛋白内的一个特定RNA结合区域。重要的是，该区域对于MYC刺激细胞分裂的作用并非必需，这意味着该蛋白质的生长促进功能和免疫逃避功能在机制层面是分离的。

动物研究中肿瘤的崩塌

为了测试该RNA结合区域的重要性，研究人员改造了MYC蛋白，使其不再能附着于RNA。没有这种能力，MYC无法招募外泌体复合物，也无法抑制免疫警报通路。

动物模型中的结果令人震惊。艾勒斯说：“在28天内，具有正常MYC的胰腺肿瘤大小增加了24倍，而具有缺陷MYC蛋白的肿瘤在同一时期崩塌，缩小了94%——但这只有在动物免疫系统完整的情况下才会发生。”

这表明，一旦免疫系统能够识别肿瘤，它就在减小肿瘤大小方面发挥了决定性作用。

癌症治疗的更精准策略

这些发现为药物开发指明了新方向。完全阻断MYC的尝试一直具有挑战性，因为这种蛋白质对正常细胞也至关重要。完全关闭它可能导致有害的副作用。

新发现的机制提供了一个更具选择性的选项。艾勒斯解释说：“未来的药物可能不是完全关闭MYC，而是特异性抑制其结合RNA的能力。这将有可能使其促进生长的功能不受影响，但解除肿瘤的隐形斗篷。”理论上，这将使免疫系统能够再次检测并攻击癌细胞。

仍需探索的问题

尽管实验室结果令人鼓舞，但研究人员提醒说，临床应用仍需数年时间。科学家们接下来必须确定免疫激活的RNA-DNA杂交体如何离开细胞核，以及MYC的RNA结合活性如何影响肿瘤的周围环境。

癌症大挑战项目总监戴维·斯科特（David Scott）博士强调了这项工作的广泛影响：“癌症大挑战项目的存在是为了支持像KOODAC这样的国际团队，他们正在突破我们对癌症认知的边界。这样的研究表明，揭示肿瘤用于躲避免疫系统的机制，可以开辟新的可能性，不仅针对成人癌症，也针对作为KOODAC团队焦点的儿童癌症。这是一个令人鼓舞的例子，说明了国际合作和多样化专业知识如何帮助应对癌症研究中一些最严峻的挑战。”

编者按：“癌症大挑战”计划于2020年由英国癌症研究中心和美国国家癌症研究所发起，旨在支持国际团队应对癌症研究中最复杂的一些问题。这些挑战无法由单个科学家、机构或国家解决。该计划提供高达2000万英镑的资助，使研究人员能够跨越传统的地理和学科界限，以寻求在抗击癌症方面取得更快进展。

参考文献：《MYC结合新生RNA通过R-loop来源的RNA-DNA杂交体抑制先天免疫信号传导》，2026年1月22日发表于《细胞》。DOI: 10.1016/j.cell.2025.12.019

文章来源：维尔茨堡大学

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