Adv Sci丨姬峻芳实验室揭示circRSU1通过激活hnRNPA1/HIF-1a信号轴，促进原发性肝癌的恶性与干性特征

近日，浙江大学生命科学研究院姬峻芳实验室于Advanced Science在线发表题为

CircRSU1 Activates the hnRNPA1/HIF-1α/CD24 Signaling Axis, Promoting Stemness Features of Hepatocellular Carcinoma

该研究揭示circRSU1 是肝细胞癌（HCC）中关键的促癌环状RNA，它通过结合并稳定hnRNPA1蛋白，增强其与HIF1A mRNA IRES 区域的相互作用，进而促进 HIF1α 的翻译表达。升高的 HIF1α 会进一步富集CD24 阳性的肝肿瘤干细胞群体，从而促进肝癌的恶性进展（Fig 1）。

Fig 1. CircRSU1促进原发性肝癌恶性与干性特征的分子机制

肝细胞癌（HCC）是一种异质性强、致死率高的恶性肿瘤，患者五年生存率不足20%。肿瘤干细胞（CSCs）的存在是导致肝癌恶性进展及维持干性特征的关键原因。环状 RNA（circRNAs）是一类具有闭合环状结构的内源性RNA，广泛参与多种信号通路调控，可通过吸附miRNA、结合蛋白、调控基因表达及编码蛋白等方式在肿瘤等疾病中发挥重要作用。因此，本研究旨在筛选并鉴定在促进肝癌恶性进展与干性特征中具有关键作用的环状RNA。

通过对肝癌患者环状RNA表达谱的分析及肝癌细胞的功能筛选，鉴定到circRSU1是最为重要的候选circRNA：在病人肝癌组织中表达显著高于癌旁组织；可明显促进肝癌的恶性表型，尤其增加CD24 阳性肝肿瘤干细胞群体的比例。进而通过一系列的细胞、分子生物学和实验动物学方法，系统揭示：1）circRSU1 在肝癌中表达上调，在体内外可促进肿瘤恶性表型，并增加 CD24 阳性肿瘤干细胞比例；2）circRSU1 依靠自身两个RNA基序与hnRNPA1蛋白的两个RNA结合结构域相结合发挥作用；3）circRSU1 通过抑制泛素化降解，稳定hnRNPA1蛋白并提高其表达水平；4）hnRNPA1结合HIF1A的IRES区域，促进HIF1α蛋白翻译，进而增加CD24阳性细胞比例；5）同时，circRSU1还可以显著增强 hnRNPA1 与 HIF1A IRES 的相互作用，进一步促进了HIF1α的翻译。

综上，该研究发现circRSU1 通过与hnRNPA1蛋白相互作用，减少其蛋白酶体降解从而提高蛋白水平；增加的hnRNPA1进一步结合HIF1A 的 IRES 区域，促进HIF1α蛋白翻译，进而上调 CD24 阳性肝肿瘤干细胞比例；同时circRSU1还显著增强 hnRNPA1 与 HIF1A IRES 的结合，进一步放大circRSU1/ hnRNPA1/HIF1α/CD24通路，最终强化肝癌细胞的干性与恶性表型。本研究不仅揭示了circRSU1在肝癌恶性进展及干性维持中的重要作用，还阐明了一条调控CD24 阳性肿瘤干细胞的特异性信号轴，为解析肝癌异质性提供了新的理论依据。

姬峻芳实验室2024届博士毕业生薛淑婷、博士生魏丹朵与2024届博士毕业生赵永芝为共同第一作者，姬峻芳教授为通讯作者。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202522424

制版人：十一

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