上海
近日，南京医科大学附属明基医院/国家肿瘤临床医学研究中心/南京医科大学第一附属医院研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“An Insulin-Exosome-TNFAIP8 Axis Drives Stromal Fibrosis and Therapeutic Resistance in Pancreatic Cancer”，本研究中，研究人员发现了一个与成纤维细胞表型重塑和纤维化进展相关的胰岛素 - 外泌体 - TNFAIP8 - STAT1 信号轴。胰岛素激活 PI3K/AKT-RAB3A 信号通路，从而增强胰腺导管腺癌细胞分泌富含 TNFAIP8 的外泌体。内化的 TNFAIP8 招募 E3 连接酶 TRIM21 促进 STAT1 泛素化和降解，导致肌成纤维细胞相关特征的诱导，同时伴有细胞外基质沉积增加和肿瘤生长。患者肿瘤中 TNFAIP8 的高表达与纤维化和不良预后相关。在原位模型中，TNFAIP8 沉默或脂质纳米颗粒介导的 shTNFAIP8 递送可减少纤维化，抑制肿瘤进展，并增强吉西他滨的疗效，且无明显毒性，表明这种治疗策略具有可行性。这些发现揭示了代谢失调与胰腺导管腺癌中纤维炎症重塑之间的机制框架，并将 TNFAIP8 提名为有前景的基质靶向治疗候选药物。
胰腺导管腺癌：CAFs 亚群影响大，上游信号成谜团
01
胰腺导管腺癌（PDAC）仍是致死率极高的恶性肿瘤，5 年生存率仅为 13%。除了其固有的侵袭性生物学特性外，PDAC 还以异常密集且异质性的间质纤维化为特征，这极大地促进了治疗耐药性。癌相关成纤维细胞（CAFs）是间质的主要细胞群，单细胞分析已鉴定出多个功能不同的 CAF 亚群，包括肌成纤维细胞 CAF（myCAFs）、炎症性 CAF（iCAFs）和抗原呈递 CAF（apCAFs）。这些亚群对肿瘤进展、免疫逃逸和治疗反应产生不同的影响。重要的是，CAFs 状态之间的动态转换加剧了纤维化程度和治疗失败；然而，控制 CAF 亚型特化的上游肿瘤来源信号仍不清楚。
脂质纳米颗粒封装的 shTNFAIP8 作为潜在的治疗策略，与降低胰腺导管腺癌进展和基质纤维化相关
02
脂质纳米颗粒（LNP）递送技术代表了一种用于治疗性开发的革命性平台，能够将多种核酸货物高效递送至肿瘤细胞，同时提高稳定性、细胞摄取率和抗肿瘤疗效。为了探究靶向 PDAC 中 TNFAIP8 的转化潜力，研究人员采用了 LNP 技术进行核酸递送。该方法通过腹腔给药实现了高效的胰腺靶向，研究人员建立了一个类似的 LNP 基递送系统，用于封装 shTNFAIP8 质粒 DNA。与对照组相比，接受 LNP-shTNFAIP8 治疗的小鼠肿瘤生物发光强度和肿瘤体积显著降低，且与吉西他滨联合使用时，这种效果进一步增强。值得注意的是，所有组的小鼠体重均随时间下降，但 LNP-shTNFAIP8 治疗组的小鼠体重维持得更好。多重免疫荧光和组织学分析，以及定量荧光强度测量，证实 LNP-shTNFAIP8 治疗降低了肿瘤组织中 TNFAIP8、α-SMA 和胶原蛋白-1 的表达。与吉西他滨联合使用时，这些效果进一步增强，表明显著减轻了基质纤维化和肿瘤进展。这些结果表明，减轻肿瘤纤维化可能有助于增强化疗药物对肿瘤细胞的疗效。对主要器官进行的苏木精 - 伊红（H&E）染色以及血清生化分析显示，经脂质纳米颗粒（LNP）处理的小鼠未出现显著的组织病理学改变或肝肾毒性，这支持了这种治疗手段的安全性。此外，免疫组化（IHC）显示，在 LNP-shTNFAIP8+吉西他滨（Gem）治疗的肿瘤中，裂解型半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（cleaved caspase-3）表达增加，Ki-67 表达降低，表明细胞凋亡增强，增殖减少。这些数据表明，脂质纳米颗粒介导的 shTNFAIP8 递送与胰腺导管腺癌肿瘤生长减缓、基质纤维化减轻以及吉西他滨敏感性增强相关，且未出现明显的全身毒性，这支持了其潜在的转化相关性。
综上所述，本研究确定了胰腺导管腺癌中一种胰岛素响应的肿瘤 - 基质调节轴。胰岛素介导的 PI3K/AKT - RAB3A 通路激活增强了外泌体分泌以及 TNFAIP8 向癌相关成纤维细胞的转移，在癌相关成纤维细胞中，TNFAIP8 促进 STAT1 泛素化和蛋白酶体降解，从而导致肌成纤维细胞重塑、纤维化进展以及化疗耐药性增加。
胰岛素相关外泌体 TNFAIP8 信号传导及胰腺导管腺癌基质活化的机制模型
参考资料：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202515606
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