Cell | 告别慢性疼痛？识别休眠痛觉感受器的关键分子OSMR和SST

撰文 | 觉主在路上

神经性疼痛作为一项全球性的健康难题，困扰着约10%的人口以及高达20%至30%的糖尿病患者，其核心病理机制与皮肤中被称为“休眠”或“沉默”痛觉感受器的感觉神经元活动增加紧密相关【1,2】。这些神经元为机械不敏感型C纤维（mechano-insensitive C-fibers ， CMi-fibers ，CMis），其显著特征在于正常生理状态下对强力机械刺激几乎不产生反应， 然 而在炎症或病理条件下，这些休眠纤维会被致敏，从而对机械刺激产生反应并产生持续活动，导致慢性和剧烈的神经性疼痛【3,4】。

目前该领域的研究 面临着严峻的挑战【5,6】： 首先，人类皮肤中此类CMis纤维的分子标记物 并不清楚， 这阻碍了针对性镇痛疗法的开发；其次，常用的小鼠皮肤中缺乏与人类同源的此类神经元，其功能类似的神经元主要分布于内脏器官而非皮肤，且即便在啮齿动物皮肤中识别出极少数休眠纤维，其生物物理特性也与人类CMis存在巨大差异，这极大地限制了利用鼠类模型推导适用于人类的分子标记物或新药物靶点的能力；此外，虽然已知CMis拥有一系列独特的电生理特征，如显著的活动依赖性传导速度减慢（activity dependent slowing ,ADS）和对慢速去极化脉冲的偏好， 但这些功能特性背后的特定分子架构基础在很大程度上仍然是未知的。

为了攻克这 些 难题 ，近日，来自 德国亚琛工业大学Angelika Lampert研究团队和 加拿大 多伦多大学的Shreejoy Tripathy研究 团队 合作，在Cell上发表了题为Molecular architecture of human dermal sleeping nociceptors的文章。 该研究利用在皮肤机械和生物物理特性上与人类高度一致的猪作为转化模型 ， 利用Patch-seq技术对皮肤神经特性与人类高度一致的猪背根神经节( dorsal root ganglion ,DRG) 进行表征，成功构建了整合单个神经元电生理放电特征与单细胞转录组图谱的多模态分类图谱；随后通过将人体微神经图谱记录的功能指标（如活动依赖性减慢ADS和正弦波敏感性）转化为体外评估方案，精准鉴定出OSMR ( oncostatin M receptor ) 和SST ( somatostatin ) 是识别猪与人类皮肤“休眠痛觉感受器”CMis的特异性分子标记物 ，并 在健康人体志愿者中进行的皮肤注射实验证实，OSMR 的配体OSM专一性地调节 CMis 的活动，而不会影响其他类型的纤维 。 总之，该研究通过定义人类皮肤休眠痛觉感受器的分子架构，为神经性疼痛的发生机制及精准镇痛疗法的开发提供了关键的科学框架和潜在靶点。

构建猪背根神经节神经元分子分类学图谱

研究者选择了在皮肤解剖和生理特性上与人类高度一致的猪作为模型。研究采用了 Patch-seq 技术，对 267 个猪DRG进行了电生理表征 ， 随后立即提取 mRNA 进行单细胞测序。此外，还结合了 snRNA-seq（单细胞核转录组测序） 对 1.7 万个细胞核进行了分析，并利用 Visium 空间转录组技术在组织切片上定位神经元，最终通过基因表达引导将 Patch-seq 数据整合到参考分类图中。研究成功鉴定出 16 种猪 DRG 神经元亚型，包括 5 种 Aβ、4 种 Aδ 和 7 种 C 纤维相关亚型。在 C 纤维中，发现了一个名为 C-OSMR-SST 的独特亚群，该群表达极高水平的 SCN11A（编码 Nav1.9 钠通道）、OSMR和 SST , 该亚群展现出所有神经元中最长的动作电位时程，且胞体直径较小，符合 C 纤维的典型特征 。 跨物种比对分析进一步证实，猪的这一分类体系与人类及非人灵长类的现有转录组图谱高度契合，尤其是在人类 DRG 的相应亚群中也观察到了 SST 和 OSMR 的特异性高表达。这一阶段的研究结果具有里程碑意义，它不仅通过实验证实了猪作为人类痛觉研究转化模型的卓越可靠性，更在分子层面精准定位了可能主导人类神经性疼痛的“休眠”神经群体。

鉴定C- OSMR-SST 为潜在的休眠痛觉感受器

为了确认上述 C-OSMR-SST 亚群是否确实对应功能上的“休眠痛觉感受器”，研究团队将在人体微神经图谱记录中用于区分 CMis 的三项核心功能指标转化为体外评估方案。 核心功能指标包括： 2Hz 的重复超阈值电刺激来评估神经元的活动依赖性传导速度减慢 ； 4Hz 的正弦波与方波脉冲对比实验用以评估神经元对慢速去极化的偏好性； 50Hz 的高频脉冲检测其跟随频率。研究人员对 226 个神经元应用了这些协议，并使用主成分分析（PCA）构建了一个复合的“CMi 得分”，用以量化单个神经元在功能上与休眠感受器的接近程度。所有测试的 C 纤维亚型中，C-OSMR-SST亚群展现出了最显著的 ADS 现象、最高的正弦波得分以及最低的 50Hz 跟随成功率。CMi 功能得分与 OSMR 和 SST 的表达量呈极显著的正相关，且该亚群的 SCN11A（Nav1.9）表达水平在全 DRG 中最高。为了深入探究分子与功能之间的因果联系，研究者基于 Hodgkin-Huxley 方程构建了计算模型，模拟结果证实 Nav1.9 钠通道独特的超慢失活动力学是导致 CMis 产生显著 ADS 以及极宽动作电位的核心分子基础。

OSMR 信号轴在人体 临床实验 的功能验 证

在分子鉴定完成后，研究团队在健康人体志愿者中进行了 临床试验 ，以证实 OSMR 信号轴在真实人类生理环境下的功能性。研究招募了 7 名志愿者，在受试者前臂皮肤内注射 对照溶液或 500ng 的重组人OSM即 OSMR 的配体，并使用激光相干斑对比成像（Laser Speckle Imaging）人类微神经图谱记录技术， 即 通过将极细的钨电极插入受试者的腓浅神经，实时追踪单根 C 纤维在 OSM 或对照溶液处理前后的 ADS 动力学变化，共精准记录了 60 根纤维（25 根 CMi 和 35 根普通的机械敏感 CM 纤维）。结果 显示 在急性期，OSM 显著增强了组胺诱发的轴突反射红斑面积；而在注射后 24 小时的亚急性期，OSM 自身即可诱发出明显的延迟性红斑，这一效应在对照组中完全缺失。微神经图谱记录提供的直接证据显示，OSM 能够 特异 地调节人类 CMi 纤维的传导动力学，显著减缓了其在电刺激下的 ADS 下降速率，而对普通的机械敏感型 CM 纤维则没有任何影响。尽管 OSM 显著改变了神经元的生物物理特性，但受试者并未报告主观痛觉或瘙痒感的显著升高，这表明 OSM 更多地扮演着“敏化剂”而非直接刺激剂的角色，其作用是降低神经元的激活门槛。

总的来说 ，该研究利用 Patch-seq 技术结合猪与人类的跨物种分析，成功鉴定了人类皮肤“休眠痛觉感受器”（CMis）的特异性分子标记物 OSMR 和 SST,并证实了该信号轴能特异性调节休眠感受器的功能，为开发神经性疼痛的精准疗法提供了全新的科学框架。

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01497-7

制版人： 十一

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