Adv Sci丨李一飞/华益民/丁楅森团队揭示内皮Rap2a调控免疫微环境驱动肺纤维化并构建红细胞仿生精准干预策略

肺纤维化是一类进行性、致死性疾病，其发病机制复杂，长期以来主要聚焦于成纤维细胞异常激活。然而，越来越多研究提示血管内皮细胞在炎症放大与免疫微环境重塑中发挥关键调控作用，但其核心分子机制尚不清晰。

近日，四川大学华西第二医院李一飞/华益民/丁楅森教授团队在国际期刊Advanced Science发表题为Inactivation Rap2a in Endothelial Cell Prevents Pulmonary Fibrosis by Regulating Immune Microenvironment Through MAP4K4-VCAM1 Signaling的研究论文。该研究系统揭示小GTP酶Rap2a是肺内皮炎症信号放大的关键调控节点，可通过MAP4K4-VCAM1轴驱动免疫细胞黏附与纤维化进展。

首先，研究团队通过人IPF数据库分析及小鼠肺纤维化模型，发现Rap2a在肺纤维化的组织中出现显著的表达增高，且与肺组织中MAP4K4与VCAM1的表达成正相关，且该上调的表达主要集中于肺血管内皮细胞中。基于此，研究者认为血管内皮过度表达的Rap2a广泛参与肺纤维化的病理进程。

为更进一步探究Rap2a的分子功能，研究者构建了内皮细胞特异性敲除的小鼠模型，内皮特异性Rap2a敲除小鼠表现出显著减轻的体重下降并提高的存活率，以及维持稳定的肺功能，表现为在整个实验时程中潮气量和分钟通气量显著升高，且肺组织中的胶原蛋白积累明显减少。

内皮Rap2a缺失与BLM给药后支气管肺泡灌洗液中巨噬细胞、中性粒细胞和淋巴细胞数量减少相关。而肺切片的免疫荧光染色显示，内皮特异性Rap2a敲除后肺组织中CD11b⁺髓系细胞积累减少。这些结果证实，内皮特异性Rap2a缺失与白细胞浸润减轻和促炎细胞因子产生减少相关。

为了更加确认实验结果，研究者通过AAV9在肺血管内皮中过表达Rap2a，BLM诱导后过表达Rap2a后肺组织比对照组表现出更严重的结构破坏和胶原沉积。而缺失外界刺激的情况下，Rap2a过表达本身不足以诱导自发性纤维化改变。

在机制层面，肺纤维化模型的肺组织表现出预测的细胞间通讯强度和数量增加，其中涉及内皮细胞、成纤维细胞和髓系细胞群的显著变化。而内皮Rap2a表达与增强的VCAM1相关细胞间信号传导相关。更进一步的分子实验证实，Rap2a通过促进MAP4K4过度磷酸化，促进免疫微环境重塑，加重肺纤维化。

最后，研究团队创新构建红细胞来源仿生纳米递送系统，实现siRap2a精准内皮靶向沉默，显著改善小鼠肺纤维化表型，展示出良好的转化应用前景。该研究不仅拓展了小GTP酶在血管炎症调控中的功能边界，也为“血管微环境重编程”提供了全新干预思路。

四川大学华西第二医院儿童心血管科李一飞教授、华益民教授，四川大学华西第二医院丁楅森教授及湖北大学生命科学学院齐炎讲师为本文的通讯作者；四川大学华西华西第二医院儿童心血管科郑小兰主治医师、岳鹏助理研究员及周开宇主任医师为本文的共通第一作者。该项工作受到了四川大学轻工科学与工程学院郭俊凌教授的大力支持。

https://doi.org/10.1002/advs.202519892

制版人：十一

BioArt

Med

Plants

人才招聘

学术合作组织

（*排名不分先后）

转载须知

【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。