上海
肥胖 (Obesity) 及其相关代谢性疾病已成为全球公共健康负担。自20世纪70年代以来，全球肥胖患病率持续攀升，而在美国，成年肥胖率已超过40%。大量流行病学和基础研究表明，代谢稳态在雌雄个体之间存在显著差异：女性更倾向于储存皮下脂肪，而男性更易积累内脏脂肪；在绝经前，女性在多种代谢疾病中表现出一定的保护效应。这些现象表明，中枢神经系统在性别特异性的能量代谢调控中发挥着关键作用。下丘脑弓状核（Arcuate nucleus of the hypothalamus,ARH）是外周代谢信号进入中枢的重要 “窗口” 。ARH 内包含多种功能高度异质的神经元群体，包括 AgRP、POMC、KNDy 以及多巴胺能神经元，在进食行为、能量稳态、生殖及生长调控中发挥核心作用。然而，目前对于不同细胞类型如何以性别特异性的方式响应营养状态变化，仍缺乏在单细胞水平上的系统性解析。
2026年2 月20日，美国南佛罗里达大学徐勇教授与贝勒医学院李宏杰教授合作，在Nature Communications上发表了题为
Sex-specific differences in
mediobasal
hypothalamus in response to nutritional states的研究论文。本研究通过单细胞核转录组测序 (snRNA-seq) ，结合实验验证，系统解析了不同营养状态下雌雄小鼠下丘脑弓状核区域的细胞组成与转录响应特征。研究发现，不同神经元群体及胶质细胞对营养状态和性别的敏感性存在着显著差异。该研究在单细胞水平上系统揭示了营养状态与性别交互调控下丘脑功能的机制，为理解代谢稳态的性别差异提供了新的数据支持。
为系统解析性别与营养状态对 ARH 区域不同类型神经元和胶质细胞转录特征的影响，研究团队对雌性和雄性小鼠在自由进食（fed）或28小时禁食（fasted）条件下的下丘脑中基底区（Mediobasal hypothalamus, MBH）组织进行了单核转录组测序，重点覆盖 ARH 区域。在小鼠的活跃时段进行取材，以尽量减少昼夜节律对转录状态的干扰。经严格的质控后，最终获得包括93, 265 个高质量细胞核的单细胞核转录组数据集。本研究共鉴定出 42 种细胞类型，包括 31 种神经元和 11 种胶质细胞，不同性别及营养状态下细胞类型组成整体一致，为后续差异分析提供了可靠基础。
AgRP 神经元是经典的促食神经元。研究发现，在所有细胞类型中，AgRP 神经元在禁食条件下呈现最为显著的转录组重塑。禁食在雌雄小鼠中均可显著激活 AgRP 神经元，并诱导大量营养状态相关的差异表达基因，其中转录变化主要由营养状态驱动。禁食显著上调 Agrp、Npy、Vgf 等促食相关基因，同时抑制 Rgs6 等负调控因子的表达。值得注意的是，研究进一步鉴定出 Fgf1 作为禁食诱导的关键分子，其与 Rgs6 的表达变化已通过 RNAscope 原位杂交技术得到验证。单细胞共表达网络分析（hdWGCNA）显示，在禁食条件下，尤其是在雌性小鼠中，AgRP 神经元中特定基因模块被显著激活，这些模块富集于突触调控、GPCR 信号转导及神经肽相关通路，提示饥饿状态可能诱导 AgRP 神经元发生协调的转录重编程。
POMC神经元在抑制进食和促进能量消耗中发挥重要作用。分析结果显示，POMC 神经元在进食状态下活性增强，且在雄性中更为显著。亚群分析显示，不同 POMC 亚群对营养状态的响应并不一致。其中，POMC/Ttr 亚群在雌性中表现出显著的进食诱导活性增强，而 POMC/Anxa2 和 POMC/Glipr1 的亚群变化较小。这表明，POMC 神经元在群体层面的变化，反映了多个功能亚群响应模式的叠加。
KNDy 神经元是调控促性腺激素释放激素 (GnRH) 释放的关键神经元群体。研究发现， KNDy 神经元呈现最显著的性别二态性。在雌性中，禁食诱导出大量差异表达基因，而在雄性中，KNDy 神经元对营养状态变化并不敏感。此外，无论是自由进食或禁食条件，KNDy 神经元在雌雄之间均存在广泛的转录差异。这一结果与雌性生殖功能对能量状态高度敏感的生理特性相一致。
多巴胺能神经元在转录层面也表现出显著的性别差异。分析显示，雌雄多巴胺能神经元在低维空间中明显分离，差异分析鉴定出大量性别二态性差异表达基因。相比之下，营养状态对该类神经元的影响较为温和，仅在雌性中观察到一定程度的转录响应。结果显示，雌性多巴胺能神经元在进食状态下可能被激活，而雄性在不同营养状态下表现不敏感。功能富集结果进一步表明，雌性多巴胺能神经元中与轴突导向和神经营养因子相关的分子通路更为活跃。总体而言，多巴胺能神经元以性别二态性为主要特征，并在雌性中表现出中等程度的营养敏感性。
胶质细胞在多种神经系统疾病和衰老过程中具有高度可塑性，但在本研究中，小胶质细胞和少突胶质细胞在不同性别和营养状态下整体保持相对稳定。总体而言，胶质细胞对营养状态变化表现出中等程度的转录响应，提示外周营养波动主要影响 ARH 中的神经元类型，而胶质细胞可能通过稳态机制维持其功能稳定。
综上所述，本研究利用单细胞核转录组学在细胞类型分辨率上系统描绘了不同营养状态下下丘脑中基底区，尤其是弓状核的性别特异性转录响应图谱。这些分析结果表明，营养状态与性别通过细胞类型特异性的方式共同塑造下丘脑功能，为理解代谢稳态调控中的性别差异提供了重要的依据，也为未来发展更加精准、兼顾性别差异的代谢干预策略奠定了重要基础。
原贝勒医学院Jonathan C. Bean博士及南佛罗里达大学博士后简金晶为本文的共同第一作者。南佛罗里达大学Morsani医学院分子精神病学研究中心主任徐勇教授与贝勒医学院李宏杰教授为本文的共同通讯作者。贝勒医学院讲师Tzu-Chiao Lu 对本研究做出了重要贡献。
https://www.nature.com/articles/s41467-026-69239-w
制版人： 十一
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