上海
细胞因子通过诱导受体二聚化激活JAK激酶，进而磷酸化STAT转录因子，形成特定的pSTAT信号谱，驱动基因表达程序并决定细胞表型与功能。例如，IL-2主要是一种pSTAT5细胞因子，而IL-10和IL-21则属于pSTAT3细胞因子。尽管这些信号在进化过程中被优化以维持免疫稳态，但并非是肿瘤治疗中疗效与安全性的最佳模式。工程化细胞因子（如partial agonist或biased agonist）可在“量”的层面调节pSTAT信号强度，从而降低多效性，但仍无法突破天然受体耦联限制，改变被激活的STAT种类这一“质”的特征。
2025年，赵扬博士及其所在团队在
Nature报道通过 正交嵌合受体转导可在 T 细胞上产生非天然 STAT 信号， 其中部分非天然信号构型在增强抗肿瘤效应方面表现出优于天然信号的功能优势 （详见 BioArt 报道 ： ） 【1】 。在疗效最显著的多个受体中， STAT3 与 STAT5 的共激活是一个稳定出现的信号特征（例如正交 IL-22R ，正交 GCSFR ） 。然而，在 T 细胞的天然细胞因子体系中，这两种信号通常是相互排斥的。
基于上述问题，2026年2月19日，斯坦福大学K. Christopher Garcia教授团队（Grayson E. Rodriguez博士与赵扬博士为共同第一作者）以优先出版形式在Science发表题为“Rewiring STAT signaling from the cell surface with Trikine immunotherapeutics”的研究论文，提出了一种新型细胞因子工程化策略，通过构建三受体激活合成细胞因子“Trikine”，在无需受体基因转导的情况下实现STAT3与STAT5的顺式共激活。每个Trikine由一个“基础”细胞因子连接一个用于招募第三受体链的结合模块组成，从而实现在单细胞上激活新的STAT组合，克服了细胞因子联合用药所带来的多效性和毒性问题。
在第一种设计中，作者构建了IL-2/21-Trikine，使以pSTAT5信号为主的IL-2获得增强的pSTAT3活性。作者使用一种此前开发的“IL-2” 超级激动剂（super IL-2, sIL-2），该分子对IL-2Rβ具有高亲和力，并将其连接至一个对γc低亲和力的显性负性IL-21Rα (IL-21Rα DN) 结合模块。IL-2/21-Trikine在激活与sIL-2同等水平STAT5的同时，其STAT3激活强度达到IL-21的约84% Emax。在第二种设计中，作者构建了IL-21/2-Trikine，将IL-21作为基础细胞因子，并连接对γc低亲和力的sIL-2 DN变体。该IL-21/2-Trikine诱导的pSTAT3 Emax与IL-21相当，同时其pSTAT5 Emax达到sIL-2的约91%。在第三种设计中，作者构建了IL-10/2-Trikine，使用人源IL-10单体突变体（mono-IL-10）作为基础细胞因子，并通过连接sIL-2 DN模块引入pSTAT5信号。与IL-21/2-Trikine类似，IL-10/2-Trikine产生高水平的pSTAT3信号，但其pSTAT5信号相对温和（约为sIL-2的62% Emax）。在体外对CD8+ T细胞表型分析表明，pSTAT3/ pSTAT5比例与细胞干性标志物的表达量呈正相关，与增殖和耗竭标志物表达呈负相关；而pSTAT5对于细胞的存活和增值至关重要。基于这些表型差异，作者进一步研究了pSTAT3/pSTAT5比例互补的IL-2/21-和IL-10/2-Trikine。
IL-2/21-Trikine（STAT5hiSTAT3lo）在保留IL-2促进T细胞增殖能力的同时，表现出pSTAT3驱动的基因表达特征，包括增强的细胞干性及以抑制终末分化。在体外多次肿瘤刺激模型及体内过继T细胞移植（ACT）模型中，IL-2/21-Trikine表现出更优的T细胞增殖与细胞毒性维持能力。值得注意的是，与sIL-2相比，IL-2/21-Trikine对NK细胞激活极低，显示出卓越的安全性。此外，在黑色素瘤患者来源的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）扩增中，其效果优于FDA批准的常规IL-2方案，展现出良好的临床转化潜力。
IL-10/2-Trikine（STAT5loSTAT3hi）表现出pSTAT5驱动的抗凋亡特性，同时由于sIL-2DN模块的高亲和力，较mono-IL-10诱导更高水平的pSTAT3驱动的细胞干性表型。在ACT模型中，IL-10/2-Trikine富集干细胞样（SCA-1+CD62L+）抗原激活的（PD-1+CD44+）的 TILs。进一步表性分析显示，这些PD-1+CD44+ TILs主要为TCF1+TIM-3-亚群，该亚群被认为是PD-1阻断疗法的关键响应群体。基于这一特征，作者在多种模型中评估了IL-10/2-Trikine与PD-1联合应用的疗效。在小鼠黑色素瘤及患者黑色素瘤类器官模型中，该组合显示出最佳协同抗肿瘤效果；尤其在高度侵袭性的小细胞肺癌（SCLC）模型中，IL-10/2-Trikine联合抗PD-1显著抑制肿瘤生长，而其他疗法几乎无效。
尽管PD-1+TCF1+ TIM-3-干细胞样T细胞前体被认为是PD-1治疗响应的重要细胞亚群，但大多数研究基于抗原特异性的ACT模型。在常规PD-1阻断治疗中，抗原特异性T细胞数量极低，因此这一机制可能存在局限性。通过单细胞RNA测序和表型分析，作者发现IL-10/2-Trikine在肿瘤中富集Ki67+增殖性T细胞群体，而PD-1治疗则驱动这些T细胞分化为两类主要亚群：PD-1+ICOS+（CD44+）CD4+T细胞和 Granzyme B+CD8+T细胞。作者通过细胞亚群删除实验证明这两类CD4+和CD8+亚群均对治疗疗效至关重要。体外杀伤实验表明PD-1+ICOS+CD4+T细胞不仅能分泌多种辅助性细胞因子，还具有极强的肿瘤杀伤能力。除联合应用外，IL-10/2-Trikine单独治疗显著地增强肿瘤部位的免疫细胞浸润，在胰腺导管腺癌（PDAC）模型中有效地抑制肿瘤进展且无毒副作用。L-10 在细胞治疗领域已展现出显著的转化潜力【2,3】，其蛋白药物也已进入临床阶段。例如，聚乙二醇化 IL-10 曾进入PDAC的III 期临床试验【4】，但其治疗结果未达到预期。因此，IL-10/2-Trikine 的开发为免疫“冷”肿瘤的细胞因子治疗策略提供了新的可能性。
综上所述，“Trikine”策略无需基因递送或细胞工程，通过在天然细胞因子基础上引入可定制的STAT信号程序。该研究建立了一个模块化的治疗性合成细胞因子开发平台，为免疫治疗中的信号设计开辟了全新的方向。
http://doi.org/10.1126/science.adx9954
参考文献
1Zhao, Y. et al. Expanding the cytokine receptor alphabet reprograms T cells into diverse states. Nature 645, 1039-1050 (2025). https://doi.org:10.1038/s41586-025-09393-1
2Zhao, Y. et al. IL-10-expressing CAR T cells resist dysfunction and mediate durable clearance of solid tumors and metastases. Nat Biotechnol 42, 1693-1704 (2024). https://doi.org:10.1038/s41587-023-02060-8
3Guo, Y. et al. Metabolic reprogramming of terminally exhausted CD8(+) T cells by IL-10 enhances anti-tumor immunity. Nat Immunol 22, 746-756 (2021). https://doi.org:10.1038/s41590-021-00940-2
4Hecht, J. R. et al. Immunologic and tumor responses of pegilodecakin with 5-FU/LV and oxaliplatin (FOLFOX) in pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC). Invest New Drugs 39, 182-192 (2021). https://doi.org:10.1007/s10637-020-01000-6
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