【Synlett】6 天VS. 3小时，氨基酸不保护直接上叔丁酯！

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叔丁酯因对亲核试剂和还原剂的高稳定性及酸性条件下的易脱保护等特点，被广泛用作羧酸保护基, 小编往期曾总结过其常见的上保护方法，可点击查看【 】。传统方法（如高氯酸/t-BuOAc体系）存在安全隐患（高氯酸易爆炸）且反应效率低。游离氨基酸因在有机溶剂中溶解性差，进一步限制了传统方法的适用性。

近期， Chie Ogasa等人开发了一种简单且安全的叔丁基化反应。将多种游离氨基酸与1.1当量的双(三氟甲磺酰)亚胺在叔丁基乙酸酯中于0°C反应，可直接快速获得游离氨基的叔丁酯，产率良好（例：HABA， 2-hydroxy-4-aminobutyric acid，产率86%）。此外，不含氨基的羧酸（如氢化肉桂酸，76%产率）和醇类（如癸醇，94%产率）在少量Tf₂NH（1-10 mol%）催化下，高效转化为叔丁酯/醚。与传统方法相比，所有反应速度显著提升（例：L-苹果酸衍生物反应时间从7天缩短至3小时），产率更高。【

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条件优化

反应关键试剂----双(三氟甲磺酰)亚胺（Tf₂NH）在反应中起到以下两种作用：（1）与氨基酸氨基形成可溶性盐；（2）强酸性（pKa ≈ -12）促进t-BuOAc释放叔丁基正离子。

溶剂：叔丁基乙酸酯（t-BuOAc）作为溶剂和叔丁基供体。

最优反应条件：1.1当量Tf₂NH，2.5小时反应，产率提升至86%（验证：正文“典型步骤”及表1条目5）。

失败案例：TFA（50当量）仅7%产率；H₂SO₄、HNO₃等强酸无产物。

底物适用性

多种游离氨基酸均可以高效叔丁酯化。单羧酸氨基酸，D-缬氨酸，产率81%；L-苯丙氨酸，产率86%，经Mosher酰胺验证无外消旋。多官能团氨基酸，L-丝氨酸双叔丁基化（羧酸+羟基），定量产率；L-酪氨酸，仅羧酸叔丁酯化（产率68%），酚羟基部分保护为次要产物（产率33%）。

特殊案例：L-甲硫氨酸因硫醚基团淬灭Tf₂NH，产率仅7%。

羧酸催化条件（2-10 mol% Tf₂NH）即可以顺利叔丁酯化：氢化肉桂酸 （76%产率，2 mol% Tf₂NH）；含酮基羧酸19 （79%产率，5 mol% Tf₂NH）；N-Cbz保护氨基酸（如N-Cbz-L-丝氨酸）（89%产率， 5 mol% Tf₂NH）。

醇类也在催化条件下（1-2 mol% Tf₂NH）即可顺利叔丁酯化：正癸醇 （94%产率，2 mol% Tf₂NH）；1,6-己二醇 双叔丁醚化（93%产率，2 mol% Tf₂NH）。

传统方法对比实验：以L-苹果酸衍生物（32→34）为例，传统方法（H₂SO₄/异丁烯气体），反应需6天，产率59%；Tf₂NH催化法只需要6小时，产率78%。

反应操作：

tert-Butyl 4-Amino-2-tert-butoxybutanoate (6) Typical Procedure：A suspension of 2-hydroxy-4-aminobutyric acid (HABA; 5; 2.15g, 18.0 mmol) in t-BuOAc (180 mL, 0.1 M) was cooled to 0 °C.and a solution of Tf2NH (5.58 g, 19.8 mmol) in CH2Cl2 (27 mL) at 0 °C was added to the suspension. The resulting mixture was stirred at 0 °C for 2.5 h and then slowly added to sat. aq NaHCO3 (350 mL) at 0 °C (reverse addition). The mixture was extracted with CH2Cl2 (3 × 500 mL), and the combined organic layers were dried (MgSO4), filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography [silica gel, hexane–EtOAc (5:1, 2:1, to 0:1)] to give a white deliquescent Tf2NH salt; yield: 8.1 g (86%).

本研究开发了一种基于双(三氟甲磺酰)亚胺（Tf₂NH）的叔丁基化策略。Tf₂NH通过形成可溶性氨基酸盐并作为强酸催化剂，在乙酸叔丁酯中实现了游离氨基酸的直接高效保护（例：HABA产率86%）。对于羧酸和醇类，催化量Tf₂NH（1-10 mol%）即可驱动反应，产率显著优于传统方法（例：氢化肉桂酸酯化76%，而传统方法不足50%）。该方法避免了高危试剂（如高氯酸）和气体操作（如异丁烯），为合成化学提供了更安全、高效的选择，尤其适用于复杂分子（如天然产物mugineic酸类似物）的规模化制备。

参考文献：A Simple and Powerful tert-Butylation of Carboxylic Acids and Alcohols, C. Ogasa et al.;

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