上海
铁死亡（Ferroptosis）这一概念由美国哥伦比亚大学Brent R. Stockwell教授于2012年首次提出，代表一种新发现的程序性细胞死亡方式【1】。该过程由铁离子依赖的过量的脂质过氧化（Lipid peroxidation）驱动，最终导致细胞膜破裂和细胞死亡。Stockwell实验室随后鉴定出谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase 4,GPX4）是抑制铁死亡、维持细胞稳态的关键调控因子【2】。GPX4以还原型谷胱甘肽（GSH）为辅酶，将细胞膜上有毒的脂质过氧化物（L-OOH）还原为无毒的醇（L-OH），从而阻断铁死亡的发生。尽管铁死亡作为肿瘤抑制机制展现出潜在的治疗前景，但其从基础研究向临床应用的转化仍面临诸多挑战。目前经典的铁死亡机制研究多依赖于化学分子（如erastin、RSL-3）诱导或关键因子GPX4的功能缺失，即通过直接或间接抑制GPX4活性来触发铁死亡【3】。然而，这些实验室常用的诱导分子本身并不适合直接开发为药物。此外，GPX4作为必需基因，其缺失可导致小鼠胚胎致死【4】，提示靶向 GPX4 通路可能对肿瘤细胞和正常细胞均产生广泛毒性，这无疑增加了将该机制应用于癌症治疗的难度。
为满足快速增殖的需求，肿瘤细胞会重塑自身代谢模式，导致其内部的活性氧（reactive oxygen species,ROS）水平显著高于正常细胞。这种高ROS环境犹如一柄双刃剑：它既是肿瘤生长的驱动力，也埋下了自我毁灭的种子——即可能触发脂质过氧化与铁死亡。早在2015年，顾伟教授课题组便发现肿瘤抑制因子p53能够利用这一脆弱性，通过促进ROS诱导的铁死亡来抑制肿瘤生长【5】。在高ROS环境下，激活p53即可触发铁死亡，无需依赖外源性铁死亡诱导剂。这一发现表明，铁死亡不仅是实验室中化学诱导的产物，更是一种可被内源性抑癌信号激活的天然肿瘤抑制机制。然而，当时对这一过程涉及的其他分子尚不清楚。顾伟教授团队长期致力于探究在无外源诱导剂条件下，肿瘤细胞内高ROS环境如何驱动铁死亡自然发生。近年来，他们揭示了由ROS诱导的一种非经典铁死亡途径：该过程由ALOX12/PHLDA2复合物介导，通过催化磷脂酸（Phosphatidic acid, PA）的过氧化而触发（详见BioArt报道：）【6,7】。 然而，肿瘤细胞如何避免被自身高ROS水平“反噬”，其内在的分子刹车机制仍有待阐明。
2026年2月19日，美国哥伦比亚大学欧文医学中心癌症遗传研究所的顾伟教授团队与匹兹堡大学Valerian E. Kagan教授团队合作（夏章传博士为第一作者），在Cell杂志上发表了题为
A GPX1–OSBPL8 Axis Mediates Noncanonical
In Vivo
Ferroptosis and Cancer Growth Suppression的研究论文 ， 揭示了 GPX1–OSBPL8 轴 在 ROS 诱导的肿瘤细胞自发性铁死亡中的关键调控作用以及分子机制。
研究团队通过CRISPR-Cas9全基因组敲除筛选发现，经典的抗氧化酶——谷胱甘肽过氧化物酶1（glutathione peroxidase 1,GPX1）竟然是抑制ROS诱导的铁死亡的关键因子。敲除或敲低GPX1可显著增强细胞对ROS诱导的铁死亡的敏感性，但对GPX4抑制剂RSL-3诱导的经典铁死亡无明显影响，表明GPX1是ROS诱导的非经典铁死亡的特异性抑制因子。生信分析显示，GPX1在胶质母细胞瘤、胰腺癌、黑色素瘤等多种癌症中显著高表达，且其高表达与胰腺癌患者的不良预后密切相关。在多种小鼠移植瘤模型中，敲除GPX1可显著抑制肿瘤生长，同时伴随肿瘤组织中脂质过氧化水平及铁死亡标志物（如PTGS2、CHAC1、超氧化形式的PRDX3蛋白）的上调。这一抑瘤效应可被铁死亡抑制剂所逆转，表明GPX1缺失是通过诱导铁死亡来抑制肿瘤生长。
为进一步探索GPX1抑制铁死亡的分子机制，研究团队采用double pull-down策略，从表达带标签GPX1蛋白的稳定细胞系中纯化出GPX1蛋白复合物，并通过质谱分析筛选其互作蛋白。结果成功鉴定出内质网膜相关的脂质结合蛋白——氧固醇结合蛋白样蛋白8（oxysterol binding protein like 8,OSBPL8）为GPX1的相互作用分子。OSBPL8的功能主要在于介导内质网与细胞膜之间的脂质转运【8】。免疫共沉淀实验进一步证实，在多种癌细胞系中，内源性GPX1与OSBPL8均存在相互作用。结构域分析显示，GPX1通过其第130–137位氨基酸与OSBPL8的N端结构域（第1–147位氨基酸）发生结合。功能实验表明，与GPX1类似，敲低或敲除OSBPL8可特异性增强肿瘤细胞对ROS诱导的铁死亡的敏感性，但对RSL-3诱导的经典铁死亡无明显影响。
免疫荧光染色实验发现，OSBPL8能够像精准的导航员一样，将GPX1有效招募至内质网。这一亚细胞定位至关重要，因为活细胞荧光成像捕捉到一个关键现象：在ROS应激下，脂质过氧化产物并非均匀分布于整个细胞，而是在内质网上逐渐积累和汇聚。这表明内质网正是ROS诱导铁死亡过程中脂质过氧化信号起始与放大的“风暴中心”。进一步研究发现，共表达GPX1与OSBPL8可有效清除ROS应激下内质网积累的脂质过氧化物。而在OSBPL8缺失的细胞中，GPX1失去内质网定位，呈现弥散分布。更重要的是，当OSBPL8缺失、或OSBPL8失去与GPX1的结合能力、或OSBPL8自身失去内质网定位能力时，GPX1均无法有效清除内质网上的脂质过氧化物。这些结果表明，OSBPL8通过与GPX1结合，将其“锚定”至内质网，使其能够就近、高效地清除脂质过氧化物，从而抑制ROS诱导的铁死亡。
那么，内质网上的GPX1/OSBPL8复合物具体作用于何种类型的脂质底物？脂质组学分析显示，在GPX1缺失的细胞中，ROS刺激可导致多种磷脂的过氧化水平升高，其中磷脂酸（phosphatidic acids, PA）的过氧化产物增加最为显著。这一特征与经典GPX4抑制诱导的铁死亡中以磷脂酰乙醇胺（phosphatidylethanolamine, PE）过氧化为主的模式截然不同【9】， 但与该团队前期关于ROS诱导铁死亡的研究结果相呼应【7】。进一步的生化实验揭示，GPX1本身不具备结合脂质的能力，而OSBPL8则能够直接结合脂质，并选择性结合PA，对PE无结合活性。GPX1通过与OSBPL8结合，间接“接触”其底物PA。体外重构实验最终证实，GPX1与OSBPL8形成的复合物能够高效地将过氧化的PA（HpETE-PA）还原为羟基化的PA（HETE-PA），从而解除其毒性。
此项研究揭示了肿瘤细胞利用GPX1/OSBPL8轴抑制ROS诱导铁死亡的分子机制：OSBPL8作为一个精准的“适配器”，既将GPX1定位至正确的作用地点——内质网，又为其“递送”特异性底物——过氧化的PA，从而有效瓦解ROS驱动的铁死亡程序。
值得注意的是，GPX4和GPX1介导的两种铁死亡抑制机制在细胞内并存。GPX4作为“管家基因”，对维持细胞稳态和个体存活至关重要，其缺失会无差别地杀死肿瘤细胞与正常细胞；而GPX1对正常细胞则非必需【10】，正常组织可以耐受其缺失。然而，肿瘤组织内的高ROS环境使其对GPX1产生了更强的依赖性，这使得GPX1/OSBPL8通路有望成为“按需诱导铁死亡”治疗癌症的极具潜力的靶点。
美国哥伦比亚大学顾伟教授和匹兹堡大学Valerian E. Kagan教授为本研究共同通讯作者，夏章传博士为第一作者。此外，该研究还得到了哥伦比亚大学Hülya Bayir教授、Brent R. Stockwell教授，西奈山伊坎医学院金坚教授，以及纪念斯隆-凯特琳癌症中心姜学军教授等合作者的大力支持。
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00056-5
制版人：十一
参考文献
1.Dixon, S.J., Lemberg, K.M., Lamprecht, M.R., Skouta, R., Zaitsev, E.M., Gleason, C.E., Patel, D.N., Bauer, A.J., Cantley, A.M., Yang, W.S., et al. (2012). Ferroptosis: an iron-dependent form of nonapoptotic cell death.Cell149, 1060-1072. 10.1016/j.cell.2012.03.042.
2.Yang, W.S., SriRamaratnam, R., Welsch, M.E., Shimada, K., Skouta, R., Viswanathan, V.S., Cheah, J.H., Clemons, P.A., Shamji, A.F., Clish, C.B., et al. (2014). Regulation of ferroptotic cancer cell death by GPX4.Cell156, 317-331. 10.1016/j.cell.2013.12.010.
3.Jiang, X., Stockwell, B.R., and Conrad, M. (2021). Ferroptosis: mechanisms, biology and role in disease.Nat Rev Mol Cell Biol22, 266-282. 10.1038/s41580-020-00324-8.
1. Dixon, S.J., Lemberg, K.M., Lamprecht, M.R., Skouta, R., Zaitsev, E.M., Gleason, C.E., Patel, D.N., Bauer, A.J., Cantley, A.M., Yang, W.S., et al. (2012). Ferroptosis: an iron-dependent form of nonapoptotic cell death.Cell149, 1060-1072. 10.1016/j.cell.2012.03.042.
2. Yang, W.S., SriRamaratnam, R., Welsch, M.E., Shimada, K., Skouta, R., Viswanathan, V.S., Cheah, J.H., Clemons, P.A., Shamji, A.F., Clish, C.B., et al. (2014). Regulation of ferroptotic cancer cell death by GPX4.Cell156, 317-331. 10.1016/j.cell.2013.12.010.
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10. Cheng, W.H., Ho, Y.S., Ross, D.A., Valentine, B.A., Combs, G.F., and Lei, X.G. (1997). Cellular glutathione peroxidase knockout mice express normal levels of selenium-dependent plasma and phospholipid hydroperoxide glutathione peroxidases in various tissues.J Nutr127, 1445-1450. 10.1093/jn/127.8.1445.
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