中国科学家Nature里程碑：体内碱基编辑，新突破来了

2月18日，最新发表在Nature杂志上的一项研究中，上海交通大学医学院松江研究院仇子龙教授，上海交通大学医学院附属新华医院李斐教授、杨侃副研究员团队联合复旦大学脑科学转化研究院程田林研究员团队和中国科学院分子细胞科学卓越创新中心李劲松院士团队，聚焦由CHD3基因突变导致的Snijders Blok–Campeau综合征（SNIBCPS）这一典型神经发育性疾病，实现了脑内基因位点的精准“修错”，为自闭症等神经发育疾病的基因治疗带来突破性进展。

研究团队首先针对CHD3-R1025W热点高频突变，构建了复刻患者核心症状的人源化突变小鼠模型，为治疗研究搭建精准的“疾病模拟平台”；并创新性设计新型腺嘌呤碱基编辑器TeABE，这款“基因工匠”可精准识别并将突变的A・T碱基对修复为正常的G・C碱基对，与传统技术相比，全程无DNA双链断裂风险，大幅降低基因组紊乱风险。

经细胞水平多轮筛选，团队锁定了编辑效率最高、脱靶效应最低的sgRNA与编辑器组合，通过尾静脉注射将其送入突变小鼠体内后，编辑器成功抵达小鼠多个脑区实现靶向修复，且旁观者效应极低。随着小鼠体内CHD3蛋白水平显著恢复，其社交回避、认知迟钝、运动不协调等行为异常得到显著改善，在三箱社交、新物体识别、巴恩斯迷宫等实验中均恢复正常表现。

为筑牢临床转化的安全防线，团队通过GUIDE-seq技术全基因组排查脱靶位点，结果显示人类细胞中潜在脱靶位点编辑率均低于1%，小鼠脑中该数值更低；同时对次要突变开展功能验证，确认其不影响CHD3蛋白正常功能。更重要的是，团队在非人灵长类（猕猴）模型中开展鞘内注射AAV9-TeABE实验，成功检测到明确的碱基编辑活性，验证了该技术的跨物种应用可行性，为后续临床试验积累了充足前期数据。

总结来说，这些结果表明，体内碱基编辑技术是一种治疗与CHD3 相关的神经发育疾病的有效方法。更广泛地说，该研究表明，在出生后的大脑中进行精确的单碱基修正能够恢复蛋白质的含量和功能，从而为单基因神经发育障碍的治疗提供了理论基础。

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