海洋细菌：结直肠癌的新型抗肿瘤利器

由日本先进科学技术研究所（JAIST）先进科学与技术研究生院的宫古英二教授领导的研究团队发现，海洋细菌光合菌（Photobacterium angustum）对结直肠癌具有显著的治疗效果。

通过筛选多种海洋细菌株，研究人员发现P. angustum在其自然、未工程化的形式下，能够选择性地在肿瘤组织中积累，并诱导直接溶解肿瘤和强烈的免疫激活。

在小鼠模型中，静脉注射的P. angustum表现出很强的肿瘤趋向性，同时在主要器官中，除了肝脏外，几乎没有定植，没有发现血液异常或组织毒性。

此外，P. angustum 治疗促进了肿瘤内免疫细胞的浸润情况，包括 T 细胞、B 细胞和中性粒细胞，并增强了肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 和干扰素-γ (IFN-γ) 等炎症细胞因子的产生。

该细菌还通过自然产生外毒素展现出内在的溶瘤活性，直接杀死癌细胞。这些综合机制显著延长了接受治疗的小鼠的生存期，在某些情况下实现了完全缓解。

这项研究是朝着开发更安全、更易于生物相容的癌症免疫疗法迈出的重要一步，这些疗法不需要依赖转基因生物 (GMO)。

这项研究已在《癌症免疫治疗杂志》上发表。

主要的死亡原因

癌症仍然是全球主要的死亡原因。尽管像免疫检查点抑制剂和CAR-T细胞疗法这样的革命性免疫疗法已经被开发出来，但它们面临着高成本、免疫相关不良事件、在实体肿瘤中的疗效有限以及肿瘤微环境中的免疫抑制机制等挑战。

细菌癌症治疗的研究已有一个多世纪，最近的研究显示，某些细菌种类可以选择性地在缺氧和免疫抑制的肿瘤环境中定殖和繁殖。然而，以往大多数研究主要集中在基因工程大肠杆菌和沙门氏菌株上，这引发了人们对生物安全性、复杂生产过程和严格监管要求的担忧。

本研究集中于自然存在的、非工程化的海洋细菌，以探索它们在癌症治疗中的潜力。

研究发现

• 海洋细菌筛选：研究团队评估了多种海洋细菌株的抗肿瘤活性，包括 P. angustum、P. phosphoreum、P. aquimaris、A. logei 和 P. indicum，在结直肠癌小鼠模型中。只有 P. angustum 显示出显著的抗肿瘤效果并延长了小鼠的生存期。其他细菌株由于高毒性在给药后两天内导致死亡。
• 优良的安全性：接受 P. angustum 治疗的小鼠没有出现体重下降或血液学异常。全血细胞计数、生化分析和组织学检查均未发现毒性迹象。与毒性菌株相比，炎性细胞因子的升高显著较低，细菌在 24 小时内从重要器官（肝脏除外）中清除。
• 高肿瘤选择性：静脉注射的 P. angustum 会选择性地在肿瘤组织中积累，并形成大量菌落。相比之下，在健康器官（包括心脏、肺、肾脏和脾脏）中观察到的定植极少。
• 双重抗肿瘤机制：P. angustum 的抗肿瘤效果通过两种机制介导：
• • 直接肿瘤溶解：细菌产生的天然外毒素（包括溶血素）直接破坏癌细胞
  • 免疫系统激活：促进 T 细胞、B 细胞和中性粒细胞的肿瘤内浸润，并增强 TNF-α 和 IFN-γ 等炎性细胞因子的产生
• 持久的免疫记忆：当 无肿瘤小鼠 在初次治疗后 120 天再次接触癌细胞时，所有小鼠完全抵抗了二次肿瘤的生长。这表明 P. angustum 治疗诱导了强大而持久的抗肿瘤免疫记忆。
• 广泛的适用性：P. angustum 在炎症驱动的结直肠癌模型和耐药性三阴性乳腺癌（TNBC）模型中均显示出显著的抗肿瘤效果。这表明它的潜在应用不仅限于结直肠癌。

未来前景

本研究表明，自然存在的、非工程化的细菌可以作为安全有效的癌症免疫治疗剂。未来的研究将重点验证它在各种癌症类型中的效果、与免疫检查点抑制剂的联合效果评估，以及长期免疫记忆的详细分析。

进一步揭示 P. angustum 在肿瘤选择性定植和免疫激活方面的分子机制，将有助于开发更有效的治疗方案。