JCI | 汪慧君/林志淼教授发现葡萄糖神经酰胺转运蛋白GLTP基因缺陷导致鱼鳞病并揭示其致病机制

皮肤屏障是陆生生物为防止水分缺失及抵御病菌入侵进化出来的一种特殊结构，其核心“建筑材料”之一是一种名为神经酰胺的脂质分子，也被称为“皮肤天然保湿因子”。神经酰胺在皮肤终末分化细胞中合成后，先经糖基化修饰形成葡萄糖神经酰胺，转运至板层小体，最终在颗粒层与角质层交界处释放并再次水解为神经酰胺，成为皮肤脂质保护层中含量最丰富的成分。然而，葡萄糖神经酰胺在细胞内如何被精准转运至板层小体尚不完全清楚。

近日，南方医科大学皮肤病医院汪慧君/林志淼教授课题组在Journal of Clinical Investigation在线发表题为Biallelic GLTP mutations cause nonsyndromic epidermal differentiation disorder via disrupted epidermal glucosylceramide transport的研究论文。研究证实GLTP双等位基因功能缺失突变引起非综合征型鱼鳞病，进而揭示了GLTP在皮肤负责转运葡萄糖神经酰胺的重要机制。

研究组首先在四例中国非综合征型先天性鱼鳞病患者中检测到了GLTP基因的三种移码突变。随后通过GeneMatcher平台与英国研究者取得合作，在另一来自中东的鱼鳞病家系中发现该基因的剪接位点突变，从而证明了GLTP是遗传性鱼鳞病的全新致病基因。GLTP编码的糖脂转移蛋白是一种胞内糖鞘脂转运蛋白，既往研究认为其可转运葡萄糖神经酰胺、半乳糖神经酰胺等多种糖鞘脂，对该蛋白的研究工作多集中在神经生物学领域，包括调控髓鞘生长及少 突胶质细胞的成熟过程。GLTP在皮肤生理学功能尚不清楚。

图1. 携带GLTP双等位基因移码突变的患者及Gltp全身敲除小鼠均表现出皮肤屏障功能缺陷及鱼鳞病表现。

为进一步研究GLTP缺陷所致鱼鳞病的发病机理，研究组构建了Gltp基因敲除小鼠模型。该模型乳鼠在出生后出现皮肤干燥、屏障功能严重障碍等表型，与患者临床表现高度一致。透射电镜观察显示，患者和Gltp敲除小鼠表皮均存在皮肤角质层脂质包膜紊乱、颗粒层板层小体数量减少及结构异常等超微结构缺陷，提示GLTP缺陷可能导致表皮脂质运输与组装过程出现障碍。通过脂质组学分析，研究组发现Gltp敲除小鼠表皮中葡萄糖神经酰胺显著积聚，而神经酰胺水平下降。细胞实验表明，敲低GLTP可导致葡萄糖神经酰胺在角质形成细胞中的转运受阻，并异常蓄积于溶酶体中，导致溶酶体自噬功能障碍、自噬流阻滞。患者皮损的自噬研究结果同样提示自噬流受阻，致使角质形成细胞的终末分化发生障碍。有意思的是，使用Eliglustat阻断葡萄糖神经酰胺合成后，可以逆转GLTP缺陷的角质形成细胞的自噬流受阻以及分化异常，为GLTP相关鱼鳞病的治疗提供了新思路。

本研究通过对一种罕见鱼鳞病的病因学及发病机理研究，系统揭示了作为皮肤天然保湿因子的神经酰胺在表皮终末分化中复杂的代谢及转运过程，以及自噬机制对于皮肤角质形成细胞终末分化重要影响。 研究组针对一种既往病因未明的鱼鳞病亚型，首先完成了其致病基因的鉴定，进而系统解析了该基因突变导致疾病的复杂分子机制，并最终在细胞模型中验证了针对性干预策略的潜在可行性。这项研究完整呈现了从临床发现到机制阐明、再到治疗探索的研究路径，到最后到探索对因治疗方法的可行性，展示了罕见疾病诊疗从“发现”到“改变”的精准研究之路。值得注意的是，Eliglustat已获批用于治疗1型戈谢病，未来，团队将探索将其应用于治疗GLTP突变所致鱼鳞病的可能性。

南方医科大学皮肤病医院为该论文的唯一通讯单位。张泽乔博士及黄诗淼博士为本文共同一作。汪慧君副研究员及林志淼教授为共同通讯作者。英国曼彻斯特大学以及南方医科大学皮肤病医院杨超博士提供了病例支持。

https://www.jci.org/articles/view/198835

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