免疫细胞不 “躺平”！科学家找到逆转 T 细胞耗竭的基因开关

摘要：CD8+T 细胞是抗癌抗毒的核心免疫细胞，却易在癌症中陷入终末耗竭状态失去杀瘤能力，而组织驻留记忆 T 细胞能长期护佑机体，二者分子表达相似却功能相反。研究团队通过多组学结合Taiji 算法，绘制出 T 细胞命运调控图谱，发现 ZSCAN20、JDP2 是耗竭特异性转录因子，KLF6 为记忆细胞分化关键因子，敲除耗竭因子可恢复 T 细胞功能且不影响记忆细胞形成，为精准 T 细胞工程和肿瘤免疫治疗开辟新路径。

一、抗癌免疫的核心难题：T 细胞的 “冰火两重天”

CD8+T 细胞是免疫系统里的抗癌主力军，对抗肿瘤和病毒全靠它的杀瘤能力。但在癌症这类慢性疾病中，它极易陷入终末耗竭状态，彻底失去杀伤癌细胞的功能，成了 “躺平” 的免疫细胞。与之相反，组织驻留记忆 T 细胞能在组织中形成长期保护，有效抑制肿瘤生长。有意思的是，这两种细胞的基因表达模式高度相似，功能却天差地别，这也成了科研的一大痛点：怎么唤醒耗竭 T 细胞，还不破坏有益记忆细胞的形成？

二、全新研究思路：揪出调控 T 细胞命运的 “基因开关”

为了解开这个难题，研究团队把目光投向了转录因子，这些蛋白正是调控细胞命运的核心开关。团队整合了 9 种状态下 CD8+T 细胞的多组学数据，搭建了专属的分析平台，还用上了 Taiji 这个特殊算法。这个算法不只是看转录因子的表达量，更能评估它在基因调控网络中的全局重要性，精准找出真正调控 T 细胞命运的关键因子，避免了传统分析的遗漏问题，为后续研究打下了精准的基础。

三、关键发现：两类转录因子，分别掌控耗竭与记忆

通过这份绘制出的转录因子图谱，研究团队终于厘清了两种细胞的调控差异。尽管部分调控因子是二者共享的，但ZSCAN20和JDP2这两个此前未被研究的转录因子，被证实是 T 细胞耗竭的特异性驱动因子，而KLF6则是促进 T 细胞向记忆细胞分化的关键。在小鼠实验中敲除编码前两者的基因，小鼠和人类的 T 细胞耗竭被有效阻止，杀瘤功能也成功恢复，更惊喜的是，记忆细胞的形成完全没受影响。

这份图谱清晰展现了终末耗竭 T 细胞中的单状态转录因子，也通过体内基因敲除实验验证了耗竭因子的关键作用，敲除相关基因的 T 细胞，进入耗竭状态的比例远低于对照组，直观证明了这些因子是 T 细胞功能异常的核心原因。

四、小鼠实验验证：恢复杀瘤能力，助力免疫治疗

在小鼠模型中，针对 ZSCAN20 和 JDP2 的干预手段，不仅让 T 细胞重新拥有了肿瘤控制能力，还大幅提升了小鼠对免疫治疗的响应效果。更关键的是，整个过程中组织驻留记忆 T 细胞的形成和功能都没受到任何损伤。这一结果直接证实，调控 T 细胞耗竭和记忆形成的基因程序是可以被功能解耦的，我们完全能做到精准阻断细胞功能异常，同时保留机体的保护性免疫，这是肿瘤免疫研究的一大重要突破。

五、临床转化的曙光与挑战

这项研究绘制的转录因子图谱，为精准 T 细胞工程提供了全新蓝图。通过敲除耗竭特异性的基因开关，我们能设计出既保有强大杀瘤能力，又能形成长期免疫保护的工程化 T 细胞。而且这个 “计算 + 实验” 的研究框架，还能推广到其他细胞类型，大大加速细胞疗法的研发进程。当然挑战也存在，免疫系统的复杂性让转录因子的功能具有相对性，人类肿瘤微环境的抑制信号，也可能影响工程化细胞的表现，这些都是后续需要攻克的问题。

六、未来研究方向：打造更智能的免疫治疗方案

研究团队接下来的目标，是打造优化的 T 细胞工程 “配方”，把抑制耗竭驱动因子和增强 KLF6 这类记忆促进因子结合起来。同时，借助人工智能技术建模，不断优化这些因子组合，实现更理性的设计，打造出更智能、更持久的免疫治疗手段。从 2019 年研究团队被这个科学谜题吸引，到跨学科合作碰撞出火花，再到如今的关键发现，这场免疫与计算的结合，正为肿瘤治疗带来全新的可能。

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