专家点评Mol Cell | 薛愿超团队在全转录组尺度上解析circRNA与靶标RNA的互作网络

点评 | 陈玲玲（中国科学院分子细胞科学卓越创新中心）、赵方庆（中国科学院动物研究所）、单革（中国科学技术大学）

环形 RNA（circular RNA，circRNA）是一类主要通过前体 mRNA反向剪接生成的共价闭合RNA分子。尽管已有研究表明circRNA参与多种关键生物学过程，但其靶标图谱及分子作用机制仍有待系统解析。

2026年2月16日，中国科学院生物物理研究所薛愿超研究员课题组在 Molecular Cell 发表题为Globalmapping of circRNA-target RNA interactions reveal P-body-mediated translational repression的研究论文。该研究首次在全转录组尺度上系统解析了circRNA与靶标RNA的互作网络。研究发现，以CDR1as为代表的circRNA可通过碱基配对将靶标mRNA招募至P小体（P-body），从而抑制其翻译。结合P-body转录组与RNA-RNA互作组分析，研究人员进一步证实circRNA在P-body中显著富集，并具有广泛的翻译抑制能力，提示这可能是一种具有普遍意义的翻译调控机制。此外，circRNA与靶RNA互作位点附近显著富集疾病相关突变，为阐明circRNA介导的致病机制及探索潜在治疗策略提供了新的线索。该研究突破了circRNA主要作为miRNA“分子海绵”的传统认知，显著拓展了circRNA的功能与调控机制版图。

由于circRNA与其来源的线性RNA序列高度同源，其靶标鉴定长期以来一直是该领域的瓶颈难题。为此，研究团队开发了circRNA-靶标RNA互作鉴定方法 circTargetMap。基于RIC-seq数据，该方法在人和小鼠海马组织及10种细胞系中鉴定出十余万个高可信度的circRNA-靶标RNA互作对。进一步分析发现，这些靶标RNA绝大多数来源于蛋白编码基因。值得注意的是，circTargetMap不仅能够准确复现CDR1as与miR-671-5p、miR-7-5p等经典互作关系，单分子荧光原位杂交实验还显示circRNA与靶标RNA在细胞内显著共定位，充分验证了该方法的可靠性。

进一步研究表明，circRNA对靶标mRNA的主要调控效应并非改变其稳定性，而是通过抑制翻译过程影响基因表达。以神经系统中高表达的circRNA CDR1as为例，转录组与翻译组联合分析显示，在敲低CDR1as后，绝大多数靶标mRNA的稳定性未发生明显变化，但部分靶标的翻译效率显著上升，表明CDR1as主要通过调控翻译发挥作用。鉴于CDR1as经典机制是作为miR-7的“分子海绵”，研究团队进一步在AGO2或DICER敲除细胞中结合荧光素酶报告实验发现，CDR1as介导的翻译抑制并不依赖miRNA/AGO2通路，从而揭示了一种新的调控模式。机制研究进一步表明，circRNA与靶标mRNA之间的互作依赖序列特异性的碱基互补配对；当靶标mRNA中的对应结合位点发生突变时，这一翻译抑制效应可被完全消除。

随后，研究从空间维度解析其分子机制。蛋白互作分析显示，CDR1as结合蛋白显著富集于P-body组分；免疫荧光联合单分子荧光原位杂交进一步证实，CDR1as和circRMST与P-body标志蛋白DDX6及多个靶标mRNA在细胞内明显共定位。敲低circRNA可显著降低靶mRNA与P-body的共定位程度，提示circRNA在介导靶mRNA向P-body募集过程中发挥关键作用。更为关键的是，当敲低P-body核心组分（如DDX6或LSM14A）时，circRNA过表达所引发的翻译抑制效应被完全消除，直接证明完整的P-body结构是circRNA实现翻译抑制所必需的。

为直接捕获P-body内部发生的circRNA–靶标RNA互作事件，研究团队进一步建立了 GRIC-seq 技术，系统绘制了P-body内的circRNA-靶标RNA互作网络。结果显示，circRNA-mRNA互作在P-body中广泛存在，且这些靶标mRNA整体呈现更低的翻译效率，提示circRNA介导的P-body依赖性翻译抑制可能是一种具有普遍意义的细胞调控模式。

此外，研究还发现疾病相关变异在circRNA-靶标RNA互作位点附近显著富集，提示相关遗传变异可能通过扰动circRNA与靶标mRNA的配对关系，进而影响翻译并参与疾病发生发展。

综上，本研究首次在全局范围内系统鉴定了circRNA的靶标RNA，揭示以CDR1as和circRMST为代表的circRNA可通过序列特异性的碱基互补配对，将靶mRNA招募并隔离至P-body，从而抑制其翻译。GRIC-seq技术的建立进一步揭示了circRNA-mRNA互作在翻译调控中的广泛作用，突破了circRNA主要作为miRNA海绵的经典认知，显著拓展了其调控机制版图。

在资源建设方面，研究团队还将circTargetMap应用于已发表的RNA-RNA互作数据，整合RIC-seq及其他互作组学信息，在13个细胞系以及人、小鼠海马组织中共鉴定出13万余个高可信度的circRNA-靶标RNA互作对，并据此构建了全球首个circRNA互作网络数据库 CircTarget（https://circtarget.cn）。该成果已于2026年1月6日发表在 Nucleic Acids Research 数据库专刊。数据库支持单核苷酸分辨率的互作位点解析，并对位点附近的疾病突变进行系统注释，为深入解析circRNA功能及其致病机制提供了重要数据资源。

该研究由中国科学院生物物理研究所薛愿超研究员团队领衔完成。李鹏、张红梅、蔡兆奎和张宇阳为共同第一作者，薛愿超为通讯作者。浙江大学、北京大学第三医院及广东省人民医院等单位参与合作。

专家点评

陈玲玲（中国科学院分子细胞科学卓越创新中心）

该研究基于团队前期开发的RIC-seq数据库，在全转录组尺度上系统解析了细胞内源circular RNA (circRNA) 与靶标RNA之间的互作关系，不仅提供了内源circRNA与靶标RNA互作的一份高质量图谱，更是提出了circRNA如CDR1as不依赖miRNA“分子海绵”模型从而介导mRNA翻译抑制的新机制。长期以来，部分circRNA抑制mRNA翻译的分子机制被理解为miRNA“分子海绵”，但这一工作提示了circRNA在基因表达调控中的功能复杂性。部分内源circRNA可能通过碱基互补将靶标mRNA招募至P小体，实现空间层面的翻译抑制，这一模式为理解circRNA如何参与细胞内精细调控提供了崭新视角。后续工作将继续探讨circRNA如何能够区别线性RNA招募mRNA进入P小体的具体分子机制，以及其生理病理学意义。

值得关注的是，研究团队基于前期开发的RIC-seq技术建立的circTargetMap、GRIC-seq及相关技术，为破解circRNA靶标识别这一领域瓶颈提供了可推广的技术基础。随着RNA-RNA互作网络的不断完善，我们有望更加系统地理解非编码RNA所构建的调控网络，以及其在神经发育和疾病发生中的潜在作用。总体而言，这项工作不仅拓展了我们对circRNA生物学功能的认识，也为继续探索RNA调控的新层级打开了重要窗口。

专家点评

赵方庆（中国科学院动物研究所）

环状RNA（circRNA）作为一类具有共价闭合环状结构的非编码RNA分子，凭借其独特的拓扑结构而表现优异稳定性，并在转录后调控、细胞命运决定及疾病发生发展等多个生物学过程中发挥重要调节作用，已成为RNA生物学领域的研究前沿。以往研究虽已揭示部分circRNA可通过竞争性内源RNA（ceRNA）机制，即扮演“miRNA海绵”来调控靶基因表达，但circRNA在复杂细胞内环境中的全局性互作规律仍缺乏系统性解析。因此，开发能够高效、系统阐释circRNA-靶RNA互作关系的实验技术与计算框架，成为该领域的关键挑战。

针对这一挑战，中国科学院生物物理研究所薛愿超课题组在Molecular Cell上发表了题为Global mapping of circRNA-target RNA interactions reveal P-body-mediated translational repression的研究。该工作创新性地提出了circTargetMap技术，首次实现了对circRNA与靶标RNA相互作用的系统性绘制，构建了全局性的circRNA-靶RNA互作调控网络，从中鉴定出超过11万条高置信度的互作事件，揭示了circRNA参与转录后调控网络的广泛性与高度复杂性。

进一步的功能研究表明，CDR1as、circRMST等特定circRNA可通过碱基互补配对，将靶mRNA选择性招募至P-body，从而显著抑制其翻译过程。为深入解析该调控机制，研究团队还开发了GRIC-seq技术，对相分离凝聚体中的circRNA-靶RNA互作进行精细解析，系统证实了P-body内广泛存在circRNA-mRNA互作，提示基于相分离凝聚体的翻译抑制可能是circRNA发挥功能的普遍机制。值得注意的是，研究还发现circRNA-靶RNA互作位点附近显著富集致病性遗传变异，暗示该翻译抑制通路在多种疾病发生发展中可能具有重要功能，从而为疾病机制解析与干预靶点发掘提供了新理论依据。

总之，该研究极大深化了对circRNA调控复杂性的认知，首次揭示circRNA可不依赖经典miRNA/AGO2通路，而通过RNA-RNA直接互作介导翻译抑制，突破了传统“miRNA海绵”模型的功能局限。同时，所建立的无膜细胞器内RNA-RNA互作检测与解析策略，为系统理解复杂细胞内RNA互作的空间组织与动态调控提供了关键技术支撑，也为circRNA乃至更广泛的非编码RNA功能研究开辟了新的方向。

专家点评

单革（中国科学技术大学）

薛愿超研究员团队的这项工作聚焦于circRNA的前沿领域，在技术革新与概念创新两个层面均实现了突破性进展。技术方面，研究团队开发circTargetMap平台及GRIC-seq技术，在全转录组尺度系统性解析circRNA与靶标RNA的互作网络，有效突破了领域内长期存在的“靶标识别难”与“互作捕获难”两大技术壁垒。这一方法学创新不仅有力推动了机制性发现的进程，也为后续开展更高分辨率的RNA互作研究奠定了坚实的技术基础，体现了近年来RNA生物学领域以方法革新驱动机制解析的典型路径。

在概念层面，这项研究揭示circRNA通过碱基互补配对将靶标mRNA招募至P小体，在特定亚细胞区域实现翻译抑制，提出一种具有普遍意义的转录后调控新模式。这一发现突破了传统RNA功能研究中聚焦于“分子结合”的维度，凸显了“空间组织”在基因表达调控中的核心地位，促使我们重新审视细胞内RNA调控网络的结构化逻辑与功能组织原则。

尤为关键的是，这项工作显著突破了circRNA充当miRNA“分子海绵”调控靶基因翻译的传统认知框架，将其角色从被动的调控缓冲器提升为能够主动重塑翻译微环境的功能性参与者。这不仅拓展了circRNA的功能版图，也为理解非编码RNA如何介入复杂生命过程提供了新的理论支点。综上，这项研究兼具技术创新、概念突破与认知范式重塑三重意义，标志着circRNA研究正从“现象发现”阶段迈向“机制整合”时代，有望在基础生物学与转化医学领域产生深远影响。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2026.01.018

制版人： 十一

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