Life Metabolism | 李朝军/孙海翔/颜桂军合作揭示妊娠期高孕酮可改善PCOS患者产后月经周期

多囊卵巢综合征（PCOS）是育龄女性常见的内分泌疾病，全球患病率 约为 6%-20%，其主要特征包括月经 稀发 / 闭经 、排卵障碍 及 代谢异常。PCOS患者常因无排卵性不孕和月经紊乱 影响生育，同时增加子宫内膜相关并发症风险 ，但目前尚 缺乏 有效方法 缓解或治疗PCOS 相关的月经周期紊乱问题 。

近日， 南京医科大学李朝军联合南京大学鼓楼医院孙海翔与颜桂军合作在 Life Metabolism 期刊 发表 题为Gestational progesterone restores menstrual cycle in PCOS patients via enhancing ovary estrogen production的研究论文， 该研究 通过临床数据和动物实验揭示， 在接受 辅助生殖技术（ART） 并成功分娩的PCOS患者中，产后月经节律改善并不与具体ART流程相关；在动物与细胞实验中， 孕期持续高水平的孕酮 可通过调控颗粒细胞 卵泡刺激素（Follicle-stimulating hormone， FSH ） 反应性与类固醇生成程序， 促进PCOS患者月经周期的恢复，并在产后改善子宫内膜功能 ，为PCOS患者的治疗提供了新的思路。

原文链接： https://doi.org/10.1093/lifemeta/loag004

PCOS的 核心病理生理 涉及下丘脑-垂体-卵巢轴 （ hypothalamic-pituitary-ovarian axis ，HPOA） 节律失衡与卵巢局部类固醇生成异常： 患者常表现为促黄体生成素（LH）与卵泡刺激素（FSH）比例异常，导致卵巢停滞于早期卵泡阶段，无法正常排卵。同时，高雄激素水平抑制颗粒细胞功能，进一步加剧排卵障碍。妊娠期是女性内分泌系统发生剧烈变化的时期，孕酮和雌激素水平显著上升，以支持胎儿发育 ， 产后激素水平 则 迅速下降，可能引发神经内分泌系统的“重置” 。 这种孕期及产后发生的显著激素变化促使 研究团队假设 ： 妊娠期激素波动，尤其是孕酮的持续高水平，可能对PCOS患者的月经恢复产生积极影响。

研究团队首先回顾性分析了186 例 通过 ART 成功分娩的PCOS患者 ，并 随访评估产后月经节律 。结果显示在132 例 月经不规律的患者中，80 例（60.60%） 患者产后月经周期得到改善，其中67 例 患者恢复 至规律月经 ，13 例患者 部分改善（Figure 1）。 统计学分析 显示 这种改善与患者的年龄、不孕年限、 治疗时长、 体重指数（BMI） 、 基线性激素水平或基础窦卵泡数量 均 无关， 表明 产后 改善可能源于妊娠本身的内分泌变化， 而非ART干预所致 。 这一发现提示妊娠期孕酮的升高可能是关键因素。

Figure 1. Improvement of Menstrual Cycle Conditions in PCOS Patients Following ART-Conceived Pregnancy.

为了验证 妊娠期 孕酮的作用，研究团队 用 芳香化酶抑制剂来曲唑（letrozole ，Let ） 构建了PCOS样小鼠模型。 PCOS样 小鼠 模型 表现出高雄激素、LH升高、 发 情周期紊乱等典型 的 PCOS特征。随后，小鼠 模型 接受为期3周的孕酮治疗 以 模拟妊娠期 持续高 孕酮水平 暴露 ，结果显示孕酮 处理后小鼠的 发 情周期 得到显著改善 ， 并伴随卵巢重量/指数下降、 睾酮 与LH水平回归 。组织学分析发现， 孕酮治疗导致大型卵泡减少，子宫内膜厚度降低，同时葡萄糖耐量得到改善。这些结果表明，孕酮不仅能复位卵巢功能，还可能通过代谢调节增强整体生殖健康。

机制上， 颗粒细胞在卵泡发育中至关重要，能将雄激素转化为雌激素 ， 而雌激素在卵泡发育和子宫内膜生长过程中起着重要作用 。 研究 团队发现， 孕酮 处理可 诱导窦卵泡中颗粒细胞的凋亡 ，从而清除 长期 停滞的大型卵泡，为后续卵泡 的选择和 发育 创造条件 （Figure 3） 。 与此同时，孕酮还影响子宫内膜对激素波动的响应，使其在周期低激素阶段出现可逆性变薄，提示内膜周期性重建可能参与产后月经节律恢复。

分子层面，孕酮通过其核转录因子孕酮受体（PR）间接调控卵泡刺激素受体（FSHR）的表达。 在 KGN颗粒样细胞系 中 证实，孕酮以剂量依赖方式 升高 GATA结合蛋白2（GATA2） 的mRNA 水平而 降低FSHR的mRNA和蛋白水平。荧光素酶报告实验进一步验证了GATA2在FSHR调控中的关键作用 ，这表明， 孕酮通过上调 颗粒细胞中 转录因子 GATA2的水平进而抑制FSHR的转录 ， 降低 了 颗粒细胞活性。

值得注意的是 孕酮预处理显示出“转录记忆”效应。在KGN细胞和原代颗粒细胞中， 长期 孕酮暴露后 再给予 FSH刺激，能显著上调类固醇生成 通路关键 基因（如 StAR 、 CYP11a1 、 HSD3B1 、 CYP19a1 ）的表达，增强雌激素合成能力 ，提示 孕酮不仅短期抑制卵巢功能，还能长期提升颗粒细胞对FSH的敏感性。类似结果在PCOS患者原代细胞中得到重复，支持了机制的临床相关性。这种 妊娠期抑制卵泡发育，产后增强内分泌功能 的双相作用 为月经周期恢复提供了基础。

本研究系统阐述了妊娠期孕酮在PCOS月经恢复中的双重角色： 其一， 孕酮在妊娠期 通过GATA2-FSHR轴抑制颗粒细胞活性 并诱导停滞大 型 卵泡 的 清除 ， 实现“卵巢重置”； 其二， 孕酮撤除后颗粒细胞 增强FSH响应，促进雌激素生 成 与内膜周期性重建，最终更容易恢复规律性周期 。这不仅解释了临床观察到的产后改善现象，还为开发模拟妊娠激素环境的疗法提供了依据。目前，PCOS的月经管理主要依赖激素疗法，但长期效果有限 ， 本研究 表明 ，针对性地使用孕酮或类似物， 模拟妊娠内分泌环境的“复位疗法” ， 可能为非妊娠期PCOS患者提供新策略。

原文链接： https://academic.oup.com/lifemeta/advance-article/doi/10.1093/lifemeta/loag004/8455742

制版人：十一

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