双响炮，抗体和小核酸的联合！

　　去年十月，诺华以120亿美元收购Avidity Biosciences，引起了人们对一种新药物形式——抗体-寡酸偶联物（AOC）的关注！（该说不说，又是一篇猫头军师的预测篇～）

　　从名字就不难看出来AOC与ADC就像双胞胎，药物形式有许多相似之处！都由连接子连着药物载荷和抗体靶向元件构成。

　　稍微的区别在于ADC抗体通常靶向高表达肿瘤抗原，而AOC的抗体识别的靶点通常与药物治疗的病理无关，只需要在靶组织上高度表达，并在胞吞和AOC释放后经历快速循环。

　　关于 RNA 药物咱们前两天写过一篇文章《》，说明了核酸药物面临的三大挑战：选择性、稳定性和递送。

　　选择性可以通过生物信息学或化学修饰来解决，稳定性也可以通过化学修饰来保护寡核苷酸免受血液及其他组织中核酸酶的降解。最后一个问题就是递送，通过靶向抗体把药物递送到特定组织是 AOC 的价值所在！

　　在AOC领域最牛掰的两家公司是Avidity和Dyne Therapeutics，前者已经被诺华拿下，而后者在商业上的走向非常值得想入非非了！

　　两家公司在产品管线的布局上几乎是 1：1 的复制，都在靶向转铁蛋白受体1（TfR1）输送到骨骼肌的反义药物，用于治疗杜氏肌营养不良症（DMD）。

　　Avidity的Delpacibart zotadirsen（“del-zota”） 走的更快，目前处于三期试验阶段，BLA即将提交。在其药物结构上使用的是全长的抗体，和 ADC 药物非常类似了！

　　Dyne的管线Zeleciment rostudirsen（“z-rostudirsen”，DYNE-251），进展也非常积极，预计今年能够递交 BLA。但是他们采用了差异化的药物设计，在抗体选择上使用了 Fab 片段抗体。

　　大药企对AOC兴趣的激增，是因为他们看到了这种药物的潜力，临床数据非常耀眼！既能以治疗性寡核苷酸的多功能性影响基因表达，又能像抗体一样精准地锁定靶细胞。

　　AOC形式的药物理论上可以实现靶向包括中枢神经系统（CNS）的任何特定组织。

　　除了这两家公司外，还有很多好玩儿的 Biotech 值得我们关注！（划重点～）

　　Ionis使用更小的靶向TfR1的结构来设计 AOC。一方面与法国马赛的Vect-Horus合作，获得其骆驼单域抗体，同时还与英国剑桥的Bicycle Therapeutics达成协议，获得其环肽。

　　除此外，还有公司在探索靶向创新的靶点已实现不同的组织递送。早期公司Judo Bio，通过将siRNA结合到未公开的靶点结合肾小管细胞上的巨型蛋白受体，实现肾脏递送。

　　Entrada Therapeutics的 EEV 平台依赖专有的细胞穿透肽来递送siRNA和ASO载荷。

　　这些肽可以非特异性结合细胞膜，在药物内吞后能实现高内体体逃逸，从而提升疗效。

　　PepGen开发的 EDO 平台将其治疗载荷核酸结合到含有多种非天然氨基酸的线性肽上，最终得到 AOC 药物的内生体逃逸率是裸寡核苷酸的94倍。

　　除了创新的设计递送结构外，也有公司致力于在核酸载荷上做差异化的设计。City Therapeutics正在设计新的siRNA设计，切割诱导微导RNA，通过对靶点 RNA 的切割实现药物靶点的沉默。