Sci Adv｜庄友文/徐华强/高召兵/张健等团队合作设计μOR变构调节剂：更低吗啡剂量实现等效镇痛

疼痛，尤其是中重度慢性疼痛，是长期困扰临床与社会的顽疾。阿片类药物之所以仍被广泛使用，根本原因在于它们的镇痛强度与起 效速度 在很多场景中难以替代。但阿片类药物的 代价 同样清晰：呼吸抑制 和 成瘾等副作用 ，往往随着剂量上升而叠加出现，形成难以突破的 临床困境 。 阿片类药物滥用与过量已演变为公共卫生危机 ，被称为“阿片危机” 。 阿片危机每年造成近 10 万人死亡，主要分布在北美和加拿大等地 。在我国，随着老龄化加速以及肿瘤、术后和慢性疼痛患者数量增加，强效镇痛的临床需求持续上升；同时，阿片类药物在严格处方和分级管理体系下使用，使临床医生在镇痛充分性与用药安全性之间面临现实权衡。这种现实困境，使得 开发高效低毒的阿片镇痛药物 成为疼痛治疗领域亟需解决的关键问题 和临床迫切需求 。

传统 阿片类 镇痛药（如吗啡 和芬太尼 ）通过占据受体的 正构结合 口袋启动信号；而正向别构调节剂（ P ositive allosteric modulators,PAMs） 结合在受体的变构位点，给受体装上一个增益 开关 ：当 正构激动剂存在 时，它提高受体 对正构激动 剂的响应效率，从而实现 “等效镇痛、更低剂量” 。这一策略 备受关注的原因在于 它天然指向减量增效，理论上也更有机会把副作用风险往下压。然而， PAM 的概念并不新，真正限制其发展的是机制层面 的未知 。 此前， 百时美施贵宝公司 通过高通量实体筛选 已 发现 BMS -986 187 、 BMS -986 122 等少数阿片受体 PAMs ，但普遍面临三个难题：效力不足、选择性不理想 和分子作用 机制不明确。

2026 年 2 月 11 日， 上海交通大学庄友文、张健团队 ， 中国科学院上海药物研究所徐华强、高召兵团队， 联合美国北卡罗莱纳大学教堂山分校Bryan L. Roth团队等多家单位， 在 Science Advances 在线发表了一项关于阿片类镇痛药物 设计 的 重要 研究成果

Structure-based design of an opioid receptor modulator for enhanced morphine analgesia

为发掘阿片受体的变构调节新位点， 研究团队 首先 利用冷冻电镜 技术 解析 获得了 BMS-986187 和激动剂 SNC80 共结合 下 δOR -Gi 信号 复合物 ，以及 BMS-986122 和激动剂 DAMGO 共结合 下 μOR -Gi 信号 复合物 的 高分辨率结构， 整体 分辨率分别达到 2.97 Å 与 2.65 Å（图1A-D）。结构 分析表明 ， BMS-986187 与 BMS-986122 在阿片受体中 占据不同结合位点 ， 否定了 之前文献报道的 基于药理学数据得到的两者结合 相同位点 的结论 。 其中， BMS-986187 结合在 δOR 跨膜区近胞外侧 TM2-TM4 之间凹槽 口袋，该位点在阿片受体家族之间较为保守；而 BMS-986122 结合到 μOR 近胞内侧 ICL2 上方口袋（图1E）。研究团队对两者结合位点皆通过放射性配体技术和 BRET 等多种分子药理学方法进行了确证。 不仅如此，研究团队还找到了决定 BMS -986 187 选择性结合 δOR 的 关键氨基酸残基 A 123 3.27 , 在 μOR 和 κOR 中对应的是异亮氨酸 。 基于此，研究团队将 BMS -986 187 中的 甲氧苄基 部分替换为刚性更强的苯乙炔基，成功得到了对 δOR 具备 高度 受体亚型 选择 性的 新型 PAM ， 命 名为 D PAM1 。

图 1. δOR–Gi–SNC80–BMS187 与 μOR–Gi–DAMGO–BMS122 的冷冻电镜结构对比 。 A ： 所用配体 的化学结构 ； B ： 定量比较两种 PAM 在不同阿片受体 / 不同激动 剂条件 下的变构 “ 协同增效 因子 ” ； 热图颜色 越深表示协同越强。 C–D ： δO R 复合物与 μOR 复合物的冷冻电镜密度与整体结构示意图 ； E ：两 个 结构叠合后 显示 BMS187 与 BMS122 在受体中的结合口袋 / 方式并不相同；并结合突变数据支持各自关键相互作用位点。

研究团队注意到 ， BMS-986122 虽能增强 μOR 激动剂的效应，但总体 PAM 活性弱于 δOR 上的 BMS-986187 。于是研究人员把目光转向一个更具潜力的方向：既然 BMS-986187 在 δOR 中占据的变构口袋在阿片受体家族中相对保守，是否可以借助这一区域的结构信息，设计出更 强效 的 μOR 的新型 PAM ？

沿着这一思路，研究团队保留关键药效骨架，并结合结构提示对疏水基团进行筛选优化；同时引入系统性的子结构检索、商业化合物库虚拟对接与实验验证迭代，从大量候选中筛出苗头化合物并逐步优化，最终得到 MPAM-15（图2A-D）。 细胞水平 药理结果显示，相比 BMS-986122 与 BMS-986187 ， MPAM-15 在 μOR 上表现出更强的协同增强效应 ，是当前已知最为强效的 μOR PAM ；在以不同 阿片受体的 代表性正构配体 进行评估时， MPAM-15 对 μOR 的功能偏好 性至少达 16 倍（图2E）。

图 2 . MPAM-15 的药理学表征 。 A - D ： M PAM-15 的虚拟筛选 及结构优化 流程 ； E ： MPAM-15 在四种阿片受体 上的 变构调节特性 ； F - L ： M PAM-15 结合 μOR 和 κOR 的 冷冻电镜结构 以及结合模式。

为了 验证 M PAM-15 的结合构象与变构活性 ，研究团队解析了 MPAM-15 分别结合 μOR 和 κ OR 的复合物结构， 发现 MPAM-15 在 μOR 中占据的变构位点与此前提出的模型高度一致，并且在 κOR 中也可观察到相近的结合方式。这些证据共同支持： MPAM-15 所利用的变构调控模式具有一定的 受体 家族保守性 ， 这也解释了其在多个阿片受体上可表现出 PAM 活性（图2F-L）。研究人员 进一步 通过 计算分子动力学模拟的 数据提出， MPAM-15 倾向于限制 μOR 在关键跨膜螺旋（尤其 TM3 ）上的构象波动 ， 将受体稳定在高效激活的构象状态，并 使受体更偏向于 μOR 经典 激活 态的构象集合；这一过程与 GPCR 中高度保守的关键位点（ N3.35 ）相关，并与钠离子口袋的构象 在受体激活过程中的 切换有关。

为探究 MPAM-15 的药效， 研究团队在多种 小鼠 疼痛模型中 开展了其对吗啡镇痛效应和副作用的评估。研究发现， MPAM-15 与吗啡联用可以显著增强镇痛，使低剂量吗啡达到与更高剂量吗啡相当的镇痛效果。药代动力学结果支持 MPAM-15 具 备良好的 透脑性 ，为其在中枢疼痛调控中的作用提供了合理解释 。在实现 等效镇痛 的给药条件下，研究团队观察到：与单用更高剂量吗啡相比， MPAM-15 联用低剂量吗啡时，呼吸抑制与便秘并未出现相应程度的加重，整体表现更接近对照水平。对于 成瘾 行为，研究团队 发现 MPAM-15 单独给药未显示奖赏效应；与吗啡联用时仍可观察到吗啡相关的 成瘾性 ，但强度较同剂量吗啡 单药呈减弱 趋势。总体而言，这些结果共同指向： MPAM-15 更符合 “ 减量增效 ” 的定位 ， 帮助把镇痛窗口往更安全的方向移动。研究团队还通过拮抗剂干预进一步验证了联用增效主要由 μOR 介导，这些 研究结果 为未来更精细化的适应症选择与联用策略提供了 关键 线索。

本研究的意义并不局限于阿片受体。作者进一步分析了 76 个含有保守位点 N3.35 的 A 类 GPCR 结构 （含 AlphaFold 预测结构模型） ，提示 N3.35 邻近区域可能普遍存在潜在变构口袋，并且 N3.35 的构象取向与受体 激活 状态相关。 这意味着 该 项工作不仅为镇痛药研发提供新路径，也可能为其他 GPCR 靶点的变构药物设计提供可迁移的方法论。

本项研究进展是研究团队在阿片受体领域长期深耕的又一重要成果。 2022 年，徐华强 / 庄友文团队联合谢欣团队、王明伟团队在

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中国科学院上海药物所王悦 博士 、 罗平 博士 、 许海燕博士、詹丽博士 ，上海交通大学在读博士生李明玉，以及 北卡罗来纳大学教堂山分校 Kensuke Sakamoto 、 Ji ng Wang 、 Xi-P ing Huang 为本文的共同第一作者。上海交通大学庄友文 研究员 、张健教授 ， 上海药物所徐华 强研究员 、高召兵研究员 以及北卡罗来纳大学教堂山分校 Bryan L. Roth 教授为论文的共同通讯作者。参与本次研究的还有上海药物所 陆 晓 杰研究员 、杨德华研究员、程曦研究员 等。

文章链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aea9832

制版人： 十一

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