首次发现!上海交通大学医学院附属仁济医院等单位合作发文：一种新的腹主动脉瘤治疗和预后标志物

近日，上海交通大学医学院附属仁济医院/上海市肿瘤研究所研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了题为“NFS1 Regulates IDH2 to Attenuate Abdominal Aortic Aneurysms via Interacting With SP2”的研究论文，本研究中，研究人员分析了 NFS1 在 AAA 发展中的作用。探讨了 NFS1 对 VSMCs 表型转换的调节作用。然后进一步通过 CUT&Tag 技术鉴定 NFS1 在 AAA 进展中涉及的靶点。AAA 患者和小鼠的腹主动脉组织中 NFS1 表达均下调。VSMCs 中 NFS1 缺陷导致糖酵解增强和线粒体功能受损，从而促进 VSMCs 的表型转化。抑制IDH2在一定程度上削弱了 NFS1 对腹主动脉瘤（AAA）的保护作用。本研究揭示了 NFS1 在腹主动脉瘤的发展和进展中起着关键作用，表明 NFS1 可能成为该病症的一种新的治疗和预后标志物。

腹主动脉瘤：现状、治疗困境与分子机制研究的重要性

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腹主动脉瘤（AAA）是腹主动脉的永久性扩张，可导致灾难性破裂和猝死。值得注意的是，大多数 AAA 患者在致命破裂前无症状，因此 AAA 的预防和治疗策略非常复杂。尽管最近的血管内支架移植物和开放手术修复疗法显著改善了 AAA 患者的预后，但目前仍没有有效的药物疗法来限制 AAA 的进展和破裂。深入了解 AAA 形成的潜在分子机制对于开发有效的药物来预防和减缓 AAA 的进展和破裂至关重要。

NFS1 调节 AAA 进展中的糖酵解通路

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免疫细胞内糖酵解活性的变化在腹主动脉瘤（AAA）进展中起着关键作用。鉴于（IDH2）是三羧酸循环的重要组成部分，研究人员假设血管平滑肌细胞（VSMCs）中碳水化合物代谢的变化可能促进 AAA 的进展。为了验证这一假设，研究人员首先检测了关键糖酵解酶的表达情况。研究人员发现，大多数糖酵解酶，在血管紧张素 II（Ang II）处理后均上调，而在硫氢化钠（NaHS）处理后则恢复至与对照组相似的水平。只有（PKM2）在 Ang II 组中下调，但在 NaHS 给药后增加。无论是否使用 NaHS 处理，（LDHB）和（PGK1）均未观察到显著变化。

由于血管紧张素 II 组中糖酵解途径中大多数酶的表达上调，研究人员推测在这些条件下血管平滑肌细胞中可能会出现乳酸堆积。为了验证这一推测，研究人员接下来检测了细胞外和细胞内的乳酸含量。血管紧张素 II 处理后乳酸水平升高，但加入硫氢化钠后这种升高得到缓解。鉴于葡萄糖代谢的改变已知会损害线粒体功能，从而驱动多种疾病的发病机制。因此，研究人员接下来通过进行线粒体膜电位（JC-1）测定来探究线粒体功能。结果表明，血管紧张素 II 组中正常极化的线粒体减少，异常去极化的线粒体增加，而硫氢化钠共孵育则减轻了这种膜电位的下降。

膜电位的降低通常与活性氧（ROS）的积累以及线粒体通透性转换孔（mPTP）过度开放相关。一致地，血管紧张素 II 刺激增加了线粒体活性氧水平和 mPTP 开放，而硫氢化钠（NaHS）处理则显著减轻了这两种情况。

NFS1 在 AAA 进展过程中调节糖酵解通路

结论

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总之，本研究发现了一个此前未被认识到的 NFS1-SP2-IDH2 轴的作用，该轴对于维持血管平滑肌细胞的收缩表型至关重要，从而有助于减缓腹主动脉瘤的进展。因此，NFS1 可能成为腹主动脉瘤的一种新的治疗和预后标志物。

参考资料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202505240

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