2026 ADC新风口：亲水性连接子成下一代核心竞争点

截至目前，FDA 已批准 15 款 ADCs 上市，超千款产品处于不同研发阶段，然而疏水载荷引发的聚集、体内清除快、治疗窗口窄等问题，始终是限制 ADCs 向高药物抗体比（DAR）、高疗效升级的关键瓶颈。

而亲水连接子的出现，为破解这一难题提供了核心解决方案。近日，南方科技大学王鹏教授和吴奎教授团队在《Journal of Controlled Release》发表的综述，系统梳理了亲水连接子在下一代 ADCs 中的设计、应用与发展前景，揭示了其如何通过屏蔽疏水载荷的脂溶性，全方位提升 ADCs 的成药性。

疏水载荷引发的系列难题

ADCs 由抗体、细胞毒载荷和连接子三部分构成，其作用机制依赖连接子在血液循环中保持稳定，避免载荷提前释放引发全身毒性，同时在肿瘤细胞内高效裂解，释放活性载荷实现杀伤。然而， 临床 所用的细胞毒性载荷多为 疏水性载荷 ， ，这一特性虽能提升载荷的膜通透性和旁观者效应，却带来了致命问题： 高 DAR 下极易引发 ADC 聚集沉淀，导致体内快速清除、靶向性下降，同时非特异性摄取增加，显著加剧脱靶毒性 。此外，疏水连接子还会降低 ADCs 的水溶性，增加制剂研发难度，这些问题共同制约了 ADCs 的疗效提升和临床应用。

因此，在连接子中引入亲水基团，成为平衡 ADCs 高 DAR 与高成药性的核心策略 —— 通过提升整体亲水性，从根源上减少聚集、增强血浆稳定性、扩大治疗窗口，让高 DAR ADC 从实验室走向临床成为可能。

常见的 连接子：经典骨架 + 亲水 侧链

1 、经典骨架

目前 ADC 研发中，经过临床验证的常见连接子主要 有VC/VA二肽，GGFG四肽：

• VC 二肽凭借优异的临床验证数据应用最为广泛，但亲水性存在短板；

• VA 二肽亲水性略优于 VC，能在一定程度上降低聚集风险；

• GGFG 四肽则以更高的亲水性脱颖而出，可适配 DAR 8 等高载荷设计，成为高 DAR ADC 的优选骨架。

新兴连接子进一步突破亲水性与特异性瓶颈：

• AAA 三肽、AAN 三肽不仅亲水性更强，还具备精准的酶识别特异性，能实现肿瘤细胞内的选择性裂解；

• β- 葡萄糖醛酸苷凭借固有优异亲水性，搭配肿瘤特异性酶切割机制，在提升 ADC 水溶性的同时降低脱靶毒性；

• TMALIN 连接子展现出突出优势，其在生理 pH 条件下 ClogD 低至 - 4.74，亲水性表现卓越，更创新采用肿瘤微环境与溶酶体双释放机制，大幅提升了载荷释放的精准性与高效性。

各类连接子的具体切割位点及亲水性指标（ClogP 值）详见下图。

2、亲水性修饰

在上述常见连接子及 TMALIN 等创新连接子基础上，引入亲水修饰是提升 ADC 成药性的关键 。

（1）聚乙二醇（PEG）修饰：经典亲水方案，技术成熟且应用广泛

PEG 是药物亲水修饰中最常用的单元，其亲水性源于大量醚键与水分子的氢键相互作用，能显著提升 ADC 的水溶性和血浆半衰期。PEG 修饰的核心在于 精准调控长度、构型和修饰位点 ：

长度优化 ：短链 PEG（n≤8）可实现 DAR 5-7 的 ADC 制备，长链 PEG（如 PEG ₂₄ ）能支持 DAR 8 的均一 ADC，但 PEG 长度存在 “平台效应”—— 超过 PEG ₈ 后，进一步增加长度对亲水性的提升效果微弱，反而可能增加免疫原性风险。

构型选择 ：分支 PEG（如 PEG ₁₂ 分支结构）相比线性 PEG，能提供更强的空间位阻，更好地屏蔽疏水载荷的脂溶性，减少非特异性摄取。研究表明，采用分支 PEG 修饰的 VC-PABC 连接子，ADC 聚集率仅为 2.1%，远低于线性 PEG 修饰的 5.8%。

修饰位点 ：PEG 修饰位置优先选择连接子中段或靠近载荷的区域，能最大化发挥疏水屏蔽作用。例如，在 Val-Lys 连接子靠近紫杉醇载荷的位置引入分支 PEG ₂₄ ，成功实现 DAR 8 的紫杉醇 ADC 制备（紫杉醇因极强疏水性，此前极少用于 ADC），且该 ADC 的血浆半衰期延长至 3.2 天，抗肿瘤活性显著优于未修饰版本。

但 PEG 修饰也存在固有缺陷：① 免疫原性，反复给药可能引发抗 PEG 抗体产生，导致 ADC 加速清除；② 不可生物降解，长期蓄积可能引发炎症反应；③ 空间位阻过大可能影响抗体与抗原的结合亲和力。

（2）聚肌氨酸（PSAR）修饰：PEG 的理想替代，生物相容性更优

为解决 PEG 的免疫原性问题，聚肌氨酸（PSAR）作为新型亲水聚合物应运而生。PSAR 是内源性代谢物肌氨酸（N - 甲基甘氨酸）的聚合物，与 PEG 理化性质相似，但具备 无免疫原性、可生物降解、生物相容性极佳 的优势，成为下一代亲水修饰的核心方向。

PSAR 修饰的核心特点的是：

疏水性屏蔽能力更强 ：相同长度下，PSAR 的亲水修饰效果优于 PEG。例如，PSAR ₁₀ 修饰的 VA-PABC 连接子，ADC 聚集率仅 1.16%，远低于 PEG ₈ 修饰的 5.83% 和 DS8201 的 5.71%（Table 1）；

血浆半衰期更长 ：PSAR 能有效避免免疫识别，延长 ADC 循环时间。如 MBK-103（靶向叶酸受体 α）采用 PSAR ₁₀ 修饰 VA 连接子，DAR 达 8，血浆半衰期与天然抗体相当（约 21 天），显著高于 PEG 修饰的同类 ADC；

肿瘤穿透性更好 ：PSAR 的空间位阻适中，不会显著影响 ADC 的肿瘤组织穿透能力，而长链 PEG 修饰的 ADC 可能因分子体积过大，难以进入实体瘤深部。

PSAR 的修饰策略与 PEG 类似，多以分支形式连接在连接子中段或靠近载荷的位置，目前已应用于多款高 DAR ADC 研发（如 ADC 14、7300-LP3004），临床前数据显示其在肺癌、结直肠癌模型中，疗效优于 PEG 修饰的 ADC，且未观察到明显的免疫原性反应。

但 PSAR 也存在待解决的问题：① 规模化制备难度较高，成本高于 PEG；② 长期安全性数据不足，其代谢产物对人体的影响仍需进一步验证；③ stealth 特性略弱于 PEG，可能影响部分 ADC 的循环稳定性。

（3）糖类基修饰：亲水与靶向释放一体化，生物相容性佳

糖类及其衍生物（如葡萄糖胺、环糊精、β- 葡萄糖醛酸）凭借丰富的羟基基团，兼具高水溶性和优异的生物相容性，同时部分糖类可作为酶切位点，实现 “亲水修饰 + 靶向释放” 双重功能，是一类多功能亲水连接子。

糖类基修饰主要分为两类：

氨基糖修饰（非裂解型） ：通过葡萄糖胺、环糊精等氨基糖对经典肽类连接子进行修饰，提升亲水性。例如，ProfoundBio 的平台连接子通过三价葡萄糖胺修饰 Val-Cit-PAB，支持 DAR 10 的高载荷且无聚集风险；Biocytogen 的 BCG034（B7H3/PTK7 双特异性 ADC）采用 Val-Ala 二肽连接子，经三价葡萄糖胺修饰后，水溶性提升 5 倍，脱靶毒性显著降低。

糖苷酶可裂解型（裂解型） ：这类连接子本身就是糖类骨架（如 β- 葡萄糖醛酸苷、β- 半乳糖苷），兼具亲水性和酶切特异性，无需额外修饰即可实现亲水与靶向释放。例如，β- 葡萄糖醛酸苷连接子通过自身的葡萄糖醛酸单元提供亲水性，同时被 β- 葡萄糖醛酸酶裂解，是目前应用最广泛的多功能亲水连接子。

糖类基修饰的优势在于生物相容性极佳，几乎无免疫原性，且能与 PEG、PSAR 协同修饰，进一步提升亲水性。例如，在 β- 葡萄糖醛酸苷连接子中引入 PEG ₁₂ 分支，能支持 DAR 8 的 MMAE ADC 制备，聚集率仅 1.8%，血浆半衰期延长至 4.5 天。

（4）离子化官能团修饰：电荷介导亲水，稳定性与裂解性双兼顾

在连接子中引入羧酸根、磷酸根、硫酸根等离子化基团，通过生理条件下的电荷水化作用提升亲水性，是最直接的亲水修饰策略之一。这类修饰不仅能改善水溶性，还能通过电荷相互作用增强 ADC 的血浆稳定性，核心代表包括：

A羧酸盐修饰（如谷氨酸）

谷氨酸（Glu）是最常用的羧酸盐修饰单元，其侧链的羧基在生理 pH 下带负电，能显著提升连接子亲水性。例如：

Glu-Val-Cit 连接子：在 VC 二肽中引入谷氨酸，亲水性提升 3 倍，血浆稳定性显著增强，能抵抗血浆酯酶的非特异性裂解，仅在溶酶体中被组织蛋白酶 B 裂解，脱靶毒性降低 60%；

Glu-Gly-Cit 连接子：进一步优化的三肽连接子，通过谷氨酸与甘氨酸的组合，不仅亲水性更高，还能抵抗中性粒细胞弹性蛋白酶的降解，在临床前模型中，疗效优于 DS8201 和 T-DM1。

B磷酸 / 焦磷酸修饰

磷酸根（PO ₄ ³ ⁻ ）和焦磷酸根（P ₂ O ₇⁴⁻ ）具有极强的亲水性，适合修饰强疏水载荷（如类固醇类、紫杉醇类）。例如，ABBV-154（靶向 TNF）采用 Gly-Glu-PO ₄ 连接子，将强疏水的糖皮质激素载荷转化为水溶性 ADC，DAR 达 4，血浆半衰期 13 天，临床 Ⅱ 期数据显示其对自身免疫性疾病具有显著疗效。

焦磷酸修饰还能实现载荷的可控释放：焦磷酸二酯在溶酶体中被磷酸酶快速裂解，释放活性载荷；而磷酸二酯裂解速度较慢，可根据治疗需求选择不同的磷酸修饰类型。

C硫酸 / 磺酸盐修饰

硫酸根（SO ₄ ² ⁻ ）和磺酸盐（-SO ₃⁻ ）修饰的连接子，兼具亲水性和硫酸酯酶可裂解性。例如，sulfo-SPDB 连接子（含磺酸盐基团）被用于 Mirvetuximab soravtansine（靶向 FRα），DAR 达 3.5，水溶性提升 10 倍，临床中对铂耐药卵巢癌的客观缓解率达 32.4%；OHPAS 平台采用硫酸酯修饰的 β- 半乳糖苷连接子，需经硫酸酯酶和 β- 半乳糖苷酶双重酶切才能释放载荷，特异性极高，脱靶毒性极低。

总结

亲水性连接子研发正从单一修饰向多维度优化演进：聚焦新型无免疫原性聚合物开发、多亲水基团协同修饰、适配双载荷 / 双特异性等新型 ADC 格式，同时需平衡空间位阻与酶解效率，完善 PSAR 等修饰剂的规模化制备与长期安全性验证，推动 ADC 向 “更高 DAR、更优稳定性、更广适应症” 发展。

参考文献：

Qiang Fu, Xueqing Kong, Yisong Liu, Meitong Liu, Kun Huang, Peng George Wang, Kui Wu, The role of hydrophilic linkers in next-generation antibody-drug conjugates, Journal of Controlled Release, Volume 391, 2026, 114612,ISSN 0168-3659.

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