EMBO | 父亲一上年纪，精子先“断崖式衰老”？最新研究发现重要衰老信号

近年来，高龄父亲比例不断攀升，而科学家们发现，父亲的年龄增长会提升后代出现代谢紊乱、神经精神疾病甚至行为异常的风险。这背后隐藏着怎样的生物学秘密？

传统研究多聚焦于精子DNA损伤或甲基化变化，但最新科学研究揭示，精子中一组曾被忽视的“信使”：小非编码RNA（sncRNA），可能是传递父亲年龄信息的关键载体。

近日，一项发表于The EMBO Journal的研究，利用突破性技术，首次在人类和小鼠精子中捕捉到了一种前所未有的“断崖式”衰老信号。

随着社会发展和婚育年龄推迟，高龄父亲已成为全球普遍现象。大量流行病学及动物模型研究表明，父亲年龄增长与后代多种健康问题存在关联。以往，科学家主要从精子DNA完整性和表观遗传修饰（如DNA甲基化）角度探索其机制。然而，近年研究发现，哺乳动物精子携带的丰富小非编码RNA（包括miRNA、tsRNA、rsRNA等）及其修饰，在介导父源环境信息（包括衰老）跨代传递中扮演着关键角色，形成了独特的“精子RNA密码”。

但是，由于这些RNA分子上存在广泛的化学修饰，传统测序技术无法全面、准确地捕获它们，导致对精子衰老过程中RNA动态变化的认识一直模糊不清。本研究旨在利用一种能克服RNA修饰检测瓶颈的全新测序技术：PANDORA-seq，精确描绘小鼠和人类精子在整个生命周期中小非编码RNA的全景图谱，以期发现精子衰老的可靠生物标志物，并探究其潜在功能。

核心方法：PANDORA-seq技术突破

研究团队采用了他们自主研发的PANDORA-seq技术。该技术的关键优势在于能够有效消除RNA修饰对测序的干扰，从而捕获到传统方法无法检测到的大量tsRNA和rsRNA，真正实现了对精子小RNA组的无偏倚全景分析。

小鼠精子中的“衰老悬崖”

研究人员对不同年龄段（10至90周龄）小鼠的精子进行了分析。通过PANDORA-seq，他们发现了一个惊人的现象：在50周龄到70周龄之间，精子（尤其是精子头部）中的tsRNA和rsRNA组成发生了剧烈而突然的转变，形成了一个清晰的“衰老悬崖”，将早期衰老（10-50周）与晚期衰老（70-90周）截然分开。这一剧烈变化是传统测序方法完全无法观察到的。

精子头部rsRNA的长度变化：一个保守的衰老标志

更细致的分析揭示了一个独特且关键的发现：随着小鼠年龄增长，其精子头部（而非整个精子）中rsRNA的“长度分布”发生了系统性改变：较长的rsRNA片段相对增加，而较短的片段相对减少。这种变化在来源于核糖体28S和18S rRNA的rsRNA中尤为显著。令人惊讶的是，在精子头部样本中，尽管已完全去除了含有线粒体的精子尾部，研究人员仍然检测到了线粒体来源的tsRNA和rsRNA，暗示这些RNA可能从线粒体转运至细胞核，参与衰老的信号传递。

人类精子中同样存在rsRNA长度变化

为了验证这一发现在人类中的普遍性，研究团队分析了两个独立的人类精子样本队列（包括纵向和横断面研究）。结果显示，人类精子头部rsRNA同样表现出与年龄相关的长度分布变化，其趋势与小鼠完全一致：长者增多，短者减少。这表明，rsRNA的长度变化是哺乳动物精子衰老过程中一个进化上保守的分子特征。

衰老相关的sncRNA能重编程胚胎干细胞基因表达

这些变化的RNA分子是否具有功能？研究团队合成了两组分别模拟“年轻”和“年老”精子RNA特征（tsRNA和rsRNA的组合），并将其转染到小鼠胚胎干细胞（mESCs）中。RNA测序分析发现：

1.“年老”组合显著改变了mESCs的基因表达谱。

2.受影响的基因通路主要集中在代谢过程（如脂肪酸代谢、糖酵解）、线粒体功能（如氧化磷酸化）以及神经退行性疾病相关通路（如帕金森病、阿尔茨海默病）。

3.这些通路变化与之前报道的、由年老精子所生后代中观察到的代谢和神经表型高度吻合。这证明，衰老精子中特定sncRNA谱的变化，具备调控早期胚胎基因表达并影响后代健康的潜在能力。

总结

这项研究借助革命性的PANDORA-seq技术，首次绘制了精子衰老过程中小非编码RNA的动态全景图，并取得了多项突破性发现：

1）揭示了精子tsRNA/rsRNA组成存在“断崖式”转变的“衰老悬崖”；

2）发现了在小鼠和人类中均保守存在的、精子头部rsRNA长度随年龄增加而变化的全新生物标志物；

3）证实了模拟年老精子特征的sncRNA能够重编程胚胎干细胞的转录组，影响与后代疾病相关的代谢和神经通路。

这些发现不仅为理解父亲年龄影响后代健康的分子机制提供了全新视角，揭示了“精子RNA密码”在衰老过程中的关键变化，更重要的是，rsRNA长度变化这一保守特征，有望开发为评估人类精子衰老和生育质量的临床新型生物标志物。未来，进一步探索驱动这些RNA变化的源头（如氧化应激）及具体作用机制，将有助于开发干预策略，为促进健康的跨代遗传带来新希望。

来源：Shi J, Zhang X, et al. Conserved shifts in sperm small non-coding RNA profiles during mouse and human aging. EMBO J. 2026 Jan 20.

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