上海
近日，南京医科大学第一附属医院研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“KMT2C Loss Promotes NF2-Wildtype Meningioma Progression and Ferroptosis Sensitivity via Epigenetic Repression of Hippo Signaling”，本研究证明了 KMT2C 在高级别脑膜瘤中的表达显著降低，并且 KMT2C 的缺失会促进 NF2 基因野生型脑膜瘤细胞的增殖和侵袭。从机制上讲，KMT2C 缺乏会抑制 NF2 转录并使 Hippo 信号失活，从而增强致癌活性并增加对铁死亡的敏感性。综上所述，本研究结果表明 KMT2C 是一个关键的表观遗传调节因子，它将启动子组蛋白乙酰化、NF2-Hippo 通路活性以及铁死亡敏感性联系起来。这些结果为高级别脑膜瘤的进展提供了机制上的见解，并凸显了诱导铁死亡和表观遗传调节作为治疗 NF2 基因野生型、KMT2C 缺陷型脑膜瘤的有前景的策略。
NF2 基因与铁死亡：脑膜瘤发病机制及治疗新视角
01
脑膜瘤是最常见的原发性颅内肿瘤，占病例的 30% 至 40%。虽然大多数为良性（世界卫生组织 I 级），但约 20% 为非典型或恶性（II 至 III 级），II 级和 III 级被认为是高级别肿瘤，尽管进行了手术和放疗，但仍表现出侵袭性生长和频繁复发。NF2 基因是脑膜瘤发病机制中的关键驱动因素，NF2 的缺失会破坏 Hippo 通路，从而促进肿瘤进展并使细胞对铁死亡敏感。铁死亡是一种由铁积累和氧化应激驱动的程序性细胞死亡机制，在癌症治疗研究中备受关注。之前的工作表明，NF2-Hippo 通路失活使脑膜瘤对铁死亡诱导敏感，凸显了其治疗相关性。
KMT2C 缺乏促进 NF2-WT 脑膜瘤的恶性进展
02
CRISPR-Cas9 技术介导的 KMT2C 基因敲除（KO）在已建立的和原代人脑膜瘤模型中均成功实现，包括 IOMM-Lee、CH157MN 以及患者来源的 MN-TY1、MN-WKM2 和 MN-TS1 细胞。免疫印迹法证实，与同基因野生型（WT）对照相比，KO 细胞中 KMT2C 蛋白表达完全缺失。在 NF2 野生型（NF2-WT）模型中，KMT2C 缺失显著增强了肿瘤细胞的增殖，这一点通过 CCK-8、EdU 和集落形成实验得以证实。KO 细胞产生了更多且更大的集落，这与 DNA 合成和生长的增加相一致。迁移实验进一步表明，KMT2C-KO 的 IOMM-Lee 和 MN-TY1 细胞侵袭性显著增强，而 3D Matrigel 球体实验显示，与 WT 球体紧凑的形态相比，KO 细胞具有更广泛的基质渗透和不规则的外向生长。相比之下，在 NF2 缺陷的 CH157MN、MN-WKM2 和 MN-TS1 细胞中，KMT2C 的缺失并未增强增殖或侵袭能力，这表明 KMT2C 的缺失不会进一步增强它们的恶性表型。为了进一步确定 NF2 状态是否影响 KMT2C 的表达，研究人员对临床样本进行了免疫组化定量分析。这些分析表明，NF2 缺失并未改变 KMT2C 蛋白的表达水平。
在皮下异种移植模型中，KMT2C-WT IOMM-Lee 细胞需要更高的接种剂量才能形成肿瘤，而 KMT2C-KO 细胞则容易产生迅速增大的肿块。当等量的 WT 和 KO 细胞被注射时，KMT2C 缺失显著增加了肿瘤生长速度和最终肿瘤体积。在原位（颅内）异种移植中，生物发光成像显示 KO 携带小鼠的肿瘤扩张加速，其存活时间更短，体重下降更快，反映出肿瘤负荷更大。
组织病理学检查显示 KMT2C-KO 肿瘤具有侵袭性特征，包括弥漫性脑实质浸润和结构破坏，而 WT 肿瘤则保持局限性。免疫组化染色证实 KO 肿瘤的 Ki-67 指数显著升高，支持其增殖能力增强。
综上所述，这些发现表明 KMT2C 在 NF2-WT 脑膜瘤中起着关键的肿瘤抑制作用，在体外和体内均能抑制增殖和侵袭。
KMT2C 缺失促进 NF2-WT 型脑膜瘤的恶性进展
结论
03
总之，本研究确立了 KMT2C 在 NF2 基因野生型脑膜瘤发病机制中的核心表观遗传学作用。通过调节组蛋白乙酰化、Hippo 信号通路和铁死亡，KMT2C 的缺失推动了恶性进展，并揭示了新的治疗弱点，尤其凸显了组蛋白去乙酰化酶抑制、YAP-TEAD 阻断和铁死亡诱导作为脑膜瘤有前景的治疗策略的潜力。
参考资料：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202522756
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