牛津的赌注:「训练」免疫系统让HIV感染者停止服药

牛津大学最近牵头了一个新临床试验,说要探索能否"训练"免疫系统,让它在停药后控制HIV。

作为对医学前沿一直挺关注的人,我对HIV治疗多少有些了解。过去三十年,抗逆转录病毒疗法(ART)已经把HIV从一种致命的感染,变成了一种高度可控的长期疾病。感染者只要按时服药,就能像正常人一样生活,病毒载量可以被压到检测不到的水平。

但这有个前提:你得一直吃,不能停。

一旦停药,病毒会迅速反弹,通常在几周内就回到原来的水平。这就像按着一个弹簧,你按得越紧,它反弹的力量就越大。

所以当我看到"训练免疫系统"这个说法时,我的第一反应是怀疑。这不是我熟悉的HIV治疗思路。常规思路要么是"压制"——用ART把病毒压到最低,要么是"根除"——功能性治愈,把潜伏的病毒全部唤醒然后杀死。

"训练"是什么意思?

坦白说,我对这个思路的第一反应是:训练不大可能。

为什么呢?

因为HIV病毒的一个核心特征就是,它专门攻击免疫系统中的CD4+T细胞——这恰恰是免疫系统的"指挥官"。病毒通过破坏指挥系统,让整个免疫系统瘫痪。

这就像敌人的特种部队专门渗透到你的指挥部里,把指挥官一个个干掉。在这种情况下,你还想训练剩下的军队去识别和打击敌人?听起来挺难的。

更关键的是,HIV病毒有一个"潜伏库"(reservoir)。一部分病毒会藏在CD4+T细胞里,处于休眠状态,免疫系统识别不到,ART药物也杀不死它们。它们就像潜伏的间谍,随时准备唤醒。

这也是为什么停药后病毒会迅速反弹的原因。那些潜伏的病毒一旦被唤醒,而免疫系统又没有做好准备,病毒就会迅速占领阵地。

所以当我看到牛津大学的AbVax试验时,我真的很想知道:他们是怎么设计的?为什么觉得遍体鳞伤的免疫系统可以被"训练"?"训练"这个词背后到底是什么逻辑?

为了搞清楚这个问题,我去看了牛津大学纳菲尔德医学系的完整报道。

读完之后,我有点明白了。

原来这个试验的核心假设是:免疫系统之所以控制不住HIV,不是因为它"不会",而是因为它"不知道怎么识别"。

这个区分很重要。

免疫系统其实很强大,它每天都在识别和消灭各种病原体。但HIV病毒有几个"伪装技巧"——比如它的高变异性(不断突变),以及它专门攻击CD4+T细胞的特性——让免疫系统很难建立有效的长期免疫记忆。

那怎么办呢?

AbVax试验的思路是:先用bNAbs和治疗性疫苗帮免疫系统"学习"如何识别病毒的关键部位,然后给它一个"真正面对病毒"的机会,看看能不能自己控制住。

三个"训练工具":抗体、疫苗、停药

AbVax试验用了三个关键步骤来"训练"免疫系统。读完之后,我觉得这个组合挺有意思的。

第一个步骤是广谱中和抗体(bNAbs)。这次试验用的bNAbs是由吉利德科学公司提供的。它们不是普通抗体,而是能识别HIV病毒"保守区域"的超级抗体。

HIV病毒会不断突变,就像一个间谍不断换伪装。但有些部分是"变不了的",因为它们对病毒的功能至关重要。这些部分就叫"保守区域"。bNAbs就是专门针对这些保守区域的。不管病毒怎么变,这些区域都差不多,所以bNAbs能识别很多不同的HIV毒株。

但更关键的是,bNAbs的作用不止是"中和"病毒。报道里提到一个叫"疫苗效应"(vaccinal effect)的概念——抗体不仅能中和病毒,还能帮助刺激产生更持久的保护性免疫反应。

这个发现挺有意思的。也就是说,bNAbs像是一个"教练",它不仅自己能打,还能教会免疫系统怎么打。

第二个步骤是治疗性疫苗。AbVax试验用的疫苗是牛津大学詹纳研究所的Tomáš Hanke教授团队开发的,一共有三种。

治疗性疫苗和预防性疫苗不一样。预防性疫苗是给健康人用的,目的是防止感染;治疗性疫苗是给已经感染的人用的,目的是"重新教育"免疫系统。

这三种疫苗的设计思路是:把免疫系统的注意力引导到HIV病毒最脆弱的部位——那些保守区域。

想象一下,免疫系统一直在追着病毒变来变去的部分跑,永远追不上。治疗性疫苗相当于告诉它:"别追那些会变的部分,追那些不会变的部分。"

第三个步骤是治疗中断。这个是最让我意外的,也是最关键的。

试验的参与者会在接受bNAbs和治疗性疫苗后,暂停ART治疗,然后进行严密的监测。

等等,这里得说清楚。停药就是试验的核心,不是训练场,而是真正的战场。

为什么必须停药?

因为如果一直用ART压制病毒,免疫系统就看不到病毒,也就没有"真正面对病毒"的机会。这就像新兵在训练场打模拟战,打得再好,也没见过真实敌人。

但这里的风险是:停药后病毒会迅速反弹,免疫系统必须真正面对病毒的攻击。而这时候,它已经通过bNAbs和治疗性疫苗"学会"了识别病毒的关键部位,应该能做出更有效的反应。

这个设计挺大胆的,但也有风险。报道里提到,试验会在三个医疗机构进行严密的监测:牛津大学合作的OUH NHS信托基金会、帝国理工医疗NHS信托基金会、盖伊和圣托马斯NHS信托基金会。

参与者是53名HIV感染者,会在停药后密切监测病毒载量和免疫反应。如果病毒失控,可以立即重启ART治疗。

这个数字还挺关键的。53人,不算多,但对一个探索性试验来说是合理的。它不是为了"证明有效",而是为了"探索机制"。

读完AbVax试验的完整设计,我从最初的怀疑,慢慢转变成"这个思路有道理"。

原因有三点。

第一,它承认了局限性,没有指望"奇迹"。

很多关于HIV功能性治愈的报道,都会说"某疗法可能彻底清除病毒"。但AbVax试验的目标不是"清除",而是"控制"。

首席研究员Dr Paola Cicconi说得挺实在的:"如果我们真心希望改善艾滋病感染者的长期预后,我们也需要探究能否训练免疫系统本身,使其在控制病毒方面发挥更积极的作用。"

注意关键词:"更积极的作用",而不是"完全取代"。

这个定位很重要。它承认了ART的价值,不是要否定它,而是要探索一种补充策略。

第二,它的假设有数据支撑。

bNAbs并不是新鲜概念。之前的研究已经表明,bNAbs可以在一段时间内抑制HIV,对某些个体来说,可以延缓停药后病毒的反弹。

AbVax试验是在这个基础上,进一步探索:如果把bNAbs和治疗性疫苗结合起来,效果会不会更好?

这不是拍脑袋的想法,而是基于前期研究数据的自然延伸。

第三,它的设计有明确的验证逻辑。

试验招募53名参与者,这个数字不算大,但对一个探索性试验来说是合理的。它不是为了"证明有效",而是为了"探索机制"。

报道里提到,试验要搞清楚的是:"哪些免疫反应实际上有助于控制HIV,以及如何加强这些反应。"

这个目标很清晰。就算最后效果不如预期,至少能学到一些东西——比如哪种免疫反应最关键,或者bNAbs和治疗性疫苗如何协同作用。

这个试验真正想回答的问题

其实读完这篇报道,我觉得AbVax试验最让我触动的,是它想回答的问题:

免疫系统可以被"训练"吗?更准确地说,通过干预措施,免疫系统能否在停药后自己控制HIV?

如果答案是肯定的,那意味着什么?

意味着HIV感染者的生活质量可能大幅提升——不需要终身服药,可以在某个时候停药,依靠免疫系统控制病毒。这比完全治愈更现实。

意味着我们对"训练免疫系统"这个思路有了更多信心——这个思路可能不仅适用于HIV,还适用于其他慢性病毒感染(比如乙肝、丙肝),甚至某些癌症(免疫治疗的本质就是训练免疫系统识别肿瘤)。

意味着医学的范式可能从"压制/根除"转向"共存/控制"——不是一定要消灭敌人,而是学会和敌人和平共处。

但当然,答案也可能是否定的。

bNAbs可能无法触发足够的免疫记忆,治疗性疫苗可能无法重新引导免疫系统的注意力,停药后病毒可能仍然迅速反弹。

但就算失败了,这个试验也是有价值的。它能告诉我们:为什么免疫系统无法被训练?是某个环节出了问题,还是整个思路都有根本性缺陷?

这种"知道为什么失败",比"不知道为什么成功"更重要。

Dr Cicconi在报道里说得很好:"过去三十年来,抗逆转录病毒疗法已将艾滋病从一种致命的感染转变为一种高度可控的长期疾病。这一进展令人瞩目,但这不应成为科学探索的终点。"

这句话挺触动我的。

科学的魅力,不就在于这些"不知道结果"的探索吗?

参考资料:

• • 牛津大学纳菲尔德医学系完整报道: https://www.ndm.ox.ac.uk/news/new-oxford-led-trial-explores-whether-the-immune-system-can-be-trained-to-control-hiv
• • AbVax试验官网: http://www.abvaxstudy.org